突破！DMD 创新疗法集群冲刺上市，细胞、基因、小核酸三大技术路径竞速「功能治愈」

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2025 年 12 月 21 日

医麦客新闻 eMedClub News

杜氏肌营养不良症（DMD）是一种致命的 X 连锁隐性遗传神经肌肉疾病，由编码抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的基因突变引起。患者因缺乏功能性抗肌萎缩蛋白，肌肉组织会进行性退化和纤维化，通常在儿童期丧失行走能力，在 20-30 岁左右因呼吸衰竭或心力衰竭早逝。

在很长一段时间里，DMD 治疗仅依赖糖皮质激素等基础手段延缓病情，但肌肉功能的不可逆衰退仍严重影响生活质量。如今，随着外显子跳跃疗法、基因疗法、外泌体等创新手段的出现，DMD 治疗已从「单一疗法领跑」进入「多技术路线并行」的新阶段，为从根源上阻断疾病进展带来希望。

DYNE-251：破解寡核苷酸递送瓶颈，

递送效率提升约 10 倍

近日，Dyne Therapeutics 宣布，其在研管线 Z-rostudirsen（DYNE-251）在 1/2 期 DELIVER 试验的注册性扩展队列（REC）中，用于适合外显子 51 跳跃治疗的 DMD 患者时取得积极顶线结果。

DYNE-251 的技术核心在于其独特的递送平台。它并非传统的「裸」寡核苷酸，而是基于 Dyne 公司专有的 FORCE™ 平台开发的一种抗体偶联寡核苷酸（AOC）。其设计巧思在于，将一种经过验证的磷酸二氨基甲酰吗啉寡核苷酸（PMO）与一个靶向转铁蛋白受体 1（TfR1）的抗体片段（Fab）进行偶联。

▲ DYNE-251 利用 TfR1 将外显子 51 跳跃的 PMO 传递到 DMD 受影响的肌肉中

由于 TfR1 在肌肉组织中高度表达，这一设计可以实现 PMO 精准靶向肌肉组织递送，促进核内外显子跳跃，从而使肌肉细胞生成截短但功能正常的抗肌萎缩蛋白，以停止或逆转疾病进展。

REC 共纳入 32 名 4-16 岁的 DMD 患者，以 3:1 的比例随机接受每四周一次 20 mg/kg 的 DYNE-251 或安慰剂治疗。6 个月后的数据显示，该研究达到主要终点：治疗组患者肌肉含量调整后的抗肌萎缩蛋白表达达到正常水平的 5.46%（p

此外，未调整肌肉含量的患者数据显示，抗肌萎缩蛋白表达的均值约为正常水平的 2.87%，这一数据约是已获批同类药物 eteplirsen 临床试验中报告（0.3%）的近 10 倍。

除了生物标志物的显著改善，DYNE-251 在功能性指标上也展现出积极信号。

在预设的六个关键功能终点，包括起身时间（TTR）速度、10 米行走/跑步（10 MWR）速度、北极星门诊评估（NSAA）等上，治疗组均观察到优于安慰剂组的改善趋势，其中前两项核心运动指标达到了名义上的统计学显著性。尤为重要的是，衡量肺功能的 FVC%p 指标在治疗组中保持稳定，而安慰剂组出现自然下降，这提示 DYNE-251 可能有助于延缓呼吸衰竭的进程。此外，长期扩展研究数据显示，这些功能获益能够持续至少 18 至 24 个月。

基于这些积极数据，Dyne 公司计划将于 2026 年第二季度向美国 FDA 提交 DYNE-251 的加速批准申请，并同步启动全球 3 期确证性试验。若后续进展顺利，该疗法有望于 2027 年初上市，为 51 号外显子跳跃的 DMD 患者提供新的治疗选择。

多技术路线竞速：

细胞、基因、小核酸的差异化突破

DYNE-251 的突破是当前 DMD 创新疗法研发热潮的一个缩影。全球范围内，针对这一疾病的治疗策略已经呈现出多元化、精准化的趋势，尤其在细胞疗法、基因治疗和小核酸药物等领域，形成了梯队式发展的竞争格局。

众多创新药在研管线，从不同机制出发，涵盖从基因层面的矫正到肌肉组织层面的保护等多种策略，在攻克 DMD 上取得了诸多令人瞩目的突破。

细胞疗法：

首款外泌体疗法将破冰

细胞疗法为 DMD 治疗提供了一个全新的视角，其重点不在于直接修复基因或蛋白，而是通过调节受损组织的微环境、减轻炎症和纤维化，来保护肌肉功能。

在这一赛道上，Capricor Therapeutics 公司的同种异体细胞疗法 Deramiocel 进展最为迅速，已经处于上市申请的冲刺阶段。该疗法由心脏来源细胞（CDCs）组成，这些细胞通过释放包含微 RNA、非编码 RNA 和蛋白的外泌体，改善 DMD 患者肌肉瘢痕或纤维化以及心脏功能。

2025 年 12 月 3 日，Capricor 宣布其评估 Deramiocel 治疗 DMD 的关键 3 期 HOPE-3 试验取得阳性顶线数据。与安慰剂相比，Deramiocel 在主要终点——上肢功能（PUL v2.0）上将疾病进展减缓了 54%，在关键次要终点——左心室射血分数（LVEF）上更是减缓了 91%，均达到统计学显著性。

此前，Deramiocel 的生物制品许可申请（BLA）曾因有效性证据不足等问题被 FDA 拒绝，此次 HOPE-3 试验的成功极大地增强了其获批的可能性。公司计划据此回应 FDA 的审评意见，业内预计其有望在不久后获批，成为首款治疗 DMD 的外泌体细胞疗法。

基因治疗：

AAV 基因替代/基因编辑迭代升级

基因疗法是 DMD 治疗中最具前景的方向之一。其目标是通过一次性干预，为患者提供潜在持久甚至终生的抗肌萎缩蛋白表达。目前，该领域已经形成 AAV 基因替代和基因编辑两大主要技术分支。其中，AAV 基因替代疗法已率先实现商业化突破，而基因编辑疗法正快速追赶。

2023 年 6 月，Sarepta 与罗氏联合开发的 Elevidys 获 FDA 有条件批准上市，用于 4-5 岁仍具行走能力的 DMD 患儿，成为全球首款 DMD 基因疗法，标志着 DMD 治疗进入基因时代。

然而，第一代 AAV 基因疗法仍面临挑战，包括免疫原性、载体容量限制以及高剂量给药带来的潜在安全风险。因此，下一代基因疗法的研发重点集中在优化 AAV 衣壳（提高靶向性和转导效率）和改进启动子（增强表达特异性和水平）上。全国范围内，Genethon 公司的 GNT0004、RegenxBio 公司的 RGX-202 等候选产品均处于关键临床阶段。这些产品在 AAV 衣壳选择和启动子优化上各有特色，致力于解决现有疗法转导效率不高、剂量过大等痛点。

国内企业也在加速追赶，信念医药，金唯科生物等企业的候选药物均已先后启动临床研究。

以信念医药自主开发的 BBM-D101 为例，其与 Sarepta 产品类似，采用一次性 AAV 静脉给药递送微型 dystrophin 基因，但关键区别在于信念医药使用了自主工程化的新型衣壳。该衣壳对骨骼肌和心肌具有更强的嗜性，据称可在更低病毒剂量下实现同等甚至更佳的基因转导效率。信念医药公告还指出，BBM-D101 计划剂量仅为国外同类 AAV 产品的几分之一，有望显著提升安全窗口。

另外，还有一些公司也在探索基因编辑直接修复 DMD 基因的可能性，比如 Cure Rare Disease、新芽基因、辉大基因、博雅辑因等代表企业。

小核酸药物：

下一代递送平台竞相登场

小核酸药物，特别是外显子跳跃疗法，是目前获批药物最多的 DMD 治疗领域。目前，已有 4 款 ASO 药物获批上市，均针对不同外显子缺失型 DMD 患者。这些药物通过与前体 mRNA 结合，诱导突变外显子跳跃，从而错码的 mRNA 阅读框重新校正。

然而，这些传统 ASO 药物几乎均基于 PMO 化学结构，存在肌肉靶向性、需要频繁给药的局限，新一代的技术正通过创新递送平台（如 PepGen 的 EDO 平台、Dyne 的抗体偶联技术等）突破这一瓶颈。

前文提到的 Dyne 的 FORCE™ 平台是代表之一，PepGen 公司的 EDO（增强型寡核苷酸）平台同样致力于提升药物进入肌肉细胞的能力，并扩大作用组织范围。

另一种思路则是绕过 DMD 基因本身，通过上调其他具有类似功能的蛋白来补偿 dystrophin 的缺失。比如，中美瑞康的 RAG-18 是一款首创机制的双链小激活 RNA（saRNA）药物，旨在通过 RNA 激活（RNAa）技术特异性上调 UTRN 基因表达，提升 utrophin 蛋白水平，以功能性替代缺失的肌营养不良蛋白。

这一策略的优势在于不依赖于特定的基因突变类型，理论上适用于所有 DMD 患者。

结语

从 1986 年 Louis Kunkel 首次发现 DMD 致病基因，到如今多款创新疗法进入临床后期，DMD 治疗已走过了近 40 年的探索历程。2025 年「诺奖风向标」霍维茨奖授予三位在 DMD 生物学成因及治疗研究中取得奠基性成就的科学家，正是对这一领域科学突破的高度认可。

尽管现有疗法仍面临适用人群有限、长期疗效待验证等挑战，但随着临床研究的深入和技术的持续迭代，我们相信，这些问题都将逐步得到解决。在科学界和产业界的共同努力下，DMD 从「可治」到「治愈」的路径也会变得越来越清晰。

责任编辑丨玄枵

校对丨玄枵

参考资料：

1.各企业官网官微

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