百济神州-PROTAC蛋白降解

无聊学习学习白鸡的CDAC平台和目前的重点靶点，简单记录一下。

什么是PROTAC

PROTAC 是一种杂合双功能小分子化合物，结构中含有两种不同配体，一个是泛素连接酶 E3 配体，另一个是与细胞中目标靶蛋白结合的配体，两个配体之间通过 Linker 相连，从而形成“三体”聚合物——靶蛋白配体-Linker-E3 配体。然后通过 E3 连接酶给靶蛋白加上泛素化标签，启动细胞内强大的泛素化水解过程，通过泛素-蛋白酶体途径特异性地降解靶蛋白。

PROTAC 分子在进入细胞后，其结构中的目标蛋白（Protein of interest, POI）配体可特异性地与相应的靶蛋白结合，而另一端可以募集 E3 连接酶从而形成 POI-Linker-E3 ligase 三元复合物，其中 E3 连接酶可介导泛素结合酶 E2 对 POI 泛素化。被泛素标记的 POI 被蛋白酶体识别并降解。此过程无需靶蛋白配体长时间占据结合位点，只需三元复合物短暂的形成便可瞬时完成目标蛋白的泛素化，并且 PROTAC 在细胞内可多次循环利用。

PROTAC 优势

1. 用量小，毒性低，PROTAC不参与降解，可以重复利用

2. 解决靶蛋白突变，过表达引起的耐药

3. 对于靶蛋白结合性要求低，很多之前不可成药的蛋白有了可能。

4. 清除蛋白堆积

PROTAC 劣势

1. 分子量较大，透膜难度较大

2. HOOK效应

百济神州的CDAC平台

百济神州的CDAC（Chimeric Degradation Activating Compound）技术平台是一种创新的蛋白降解技术，旨在通过靶向降解特定蛋白质来治疗疾病。CDAC平台具有更广泛的E3连接酶识别能力以及组织特异性等优势。

涉及相关“血液瘤”、“肺癌”、“乳腺癌”、“自免”等几大方向

BGB-16673：BTK CDAC

1. 解决泽布替尼由于突变导致的耐药性：BTK CDAC面对突变的BTK位点，无需靶蛋白配体长时间占据结合位点，只需三元复合物短暂的形成便可瞬时完成目标蛋白的泛素化。

2. 抑制剂只能抑制激酶介导信号，BTK CDAC可以让所有相关信号失效。

1期中，突变和耐药性(共价BTK、非共价BTK、BCL2)病人占比非常大

可以看到BTK CDAC比礼来共价BTK在BTK+BCL2治疗过的比例更大、疾病进展率更高，中位数治疗线数更高的情况下一下远远好于礼来共价BTK。

泽布替尼在RR CLL与伊布替尼的头对头实验中，2线病人ORR大概80+%，这里4线病人达到93.8%。。。这足以说明纬度上的打击。要是后面更大规模的临床实验保持住了数据，很有可能BTK CDAC将统治整个RR CLL了。

泽布替尼RR WM ORR 86% VGPR 36%。。。 BTK CDAC 4线患者竟然效果类似。

RR FL BTK CDAC与CD20单抗数据类似，泽布替尼没有看到单药数据，BTK CDAC + CD20 后续可以探索。泽布替尼RR MZL ORR 68%，BTK CDAC 50%，4线之后的数据还是厉害。

给我的一个直觉就是BTK CDAC将会把NHL的淋巴瘤患者RR都垄断了。NHL又是惰性瘤，所以TN:RR的市场比例将会无限接近1:1，BTK CDAC 长远看也是一个接近泽布替尼峰值的大药。

快的话，2026年底，2027年初应该就能上市第一个适应证。

泽布替尼统治TN、CDAC统治RR！

BGB-45035（IRAK4 CDAC）

IRAK4作为IL-1R/TLR通路的核心激酶，其过度活化驱动自身免疫疾病和肿瘤进展，是极具潜力的治疗靶点。过往传统小分子抑制剂因无法阻断其非激酶依赖的支架功能，临床研发屡遭挫折。如今，随着新型PROTAC蛋白降解剂通过彻底降解IRAK4，同时抑制激酶活性与支架作用被发现，其在特应性皮炎等疾病中展现出显著疗效；

在免疫性疾病方面，研究表明IRAK4在系统性红斑狼疮、急性肺损伤和败血症、骨关节炎、类风湿关节炎、酒精性肝病、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、慢性肾脏疾病等病症中均发挥着重要作用。

IRAK4小分子抑制剂多通过与IRAK4的ATP结合口袋竞争性结合，阻止其自身磷酸化、中断炎症信号传导从而抑制炎症因子的过度表达。IRAK4对JNK/p38、NF-κB的激活不依赖于其激酶活性，而是以脚手架的模式，存在效能瓶颈。小分子抑制剂仅能阻断激酶活性，无法干扰支架功能，难以全面抑制炎症信号通路，不足以产生有效的治疗效果，是IRAK4小分子抑制剂开发的主要障碍。由于以上原因，辉瑞的Zimlovisertib和拜耳的Zabedosertib小分子抑制剂都失败了。

IRAK4蛋白降解剂即针对IRAK4靶点的PROTAC降解剂，不同于IRAK4小分子抑制剂只能阻断IRAK4的激酶活性，其能够降解胞内IRAK4，同时阻断IRAK4激酶活性和支架功能的生物学活性，能够更有效地抑制IRAK4介导的下游炎性因子的释放。

目前全球范围内已有多条IRAK4蛋白降解剂管线进入临床研究阶段，在研管线中研发进度最快的已进入临床Ⅱ期。适应症方面，IRAK4蛋白降解剂已经显示出在治疗特应性皮炎和化脓性汗腺炎等疾病中的潜力。

白鸡的IRAK4 CDAC在25年7月已经开启2期。未来几个月应该会有数据Poc

再看看这个靶点的市场规模。。。目前临床最快的是 KT474，白鸡在药效上领先，希望后续加把力，把临床也超越了。

BG-60366（EGFR CDAC）

EGFR是一种受体酪氨酸激酶（RTK），由28个外显子和27个内含子组成，包括细胞外结构域，跨膜结构域和细胞内结构域三个组成部分。

EGFR在人上皮细胞的信号转导途径中起关键作用，它的异常与很多疾病相关，如在非小细胞肺癌（NSCLC）中约35%的患者由EGFR基因突变引起。

EGFR是一个易突变的蛋白，奥希替尼是目前全球最畅销的EGFR抑制剂(60亿美金)，但长期使用容易产生耐药问题

BG-60366是一款新型EGFR嵌合式降解激活化合物（CDAC），该产品可广泛覆盖多种EGFR突变，破坏EGFR支架功能，产生持久的信号抑制作用。当用于前期治疗线时，非冗余机制有望防止发生耐药。临床前研究显示，该产品对奥希替尼敏感和耐药的EGFR突变有效性较高，不影响野生型EGFR，蛋白质组选择性良好，每日口服给药表现出较强的有效性。

目前全球1期临床已经开启，下半年会有Poc读出

KRAS CDAC

正常情况下，KRAS蛋白通过结合GTP（激活态）和GDP（失活态）的循环切换传递信号；然而，当KRAS发生致癌突变时，其GTP酶活性丧失，导致蛋白持续处于激活状态，驱动细胞不受控生长和肿瘤发生。

KRAS基因是RAS癌基因家族的核心成员，其功能异常直接驱动肿瘤发生，是癌症中最常见的突变基因之一。研究显示，KRAS基因突变与多达20%~30%的人类癌症相关。在人类癌症中，KRAS基因突变出现在接近70%的胰腺癌中，30-50%的结肠癌中，17%的子宫内膜癌中，20%的肺癌中。它也会在胆管癌、宫颈癌、黑色素瘤等癌症类型中出现。

为什么KRAS难以成药？

目前已知的KRAS的活性功能域，主要是KRAS与GDP或GTP结合的口袋状的功能域。KRAS与底物GTP的结合非常强，亲和系数达到皮摩尔浓度（10-12）级，而正常细胞里面GTP的浓度为微摩尔浓度（10-6）级。同时KRAS蛋白表面光滑，缺乏明显的药物结合口袋，传统小分子药物难以与其结合。因此难以通过竞争性抑制剂阻断KRAS蛋白的活性，使得直接靶向GTP口袋的核苷酸竞争抑制剂难以开发。

此外，KRAS突变种类多样，针对不同突变开发药物具有挑战性。同时KRAS的正常活性也是许多正常细胞功能所需要的活性，靶向突变型KRAS活性位点的小分子往往能抑制野生型KRAS活性，如果开发直接抑制KRAS的药物，药物毒性和副作用将会较大。且KRAS与NRAS、HRAS有很高的同源性，能抑制KRAS活性的药物，就很可能会抑制NRAS、HRAS的活性。

为什么KRAS商业化困难？

2021年，首款KRAS G12C抑制剂Sotorasib获批，用于治疗既往接受过至少一次系统治疗的携带KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

截至目前，全球已有4款KRAS抑制剂获批上市，均靶向KRAS G12C。

KRAS G12C抑制剂仅适用于G12C突变患者，对于其他突变或者野生型的患者并不适用，覆盖人群有限，使得批准上市的适应症范围较窄；同时部分患者在用药一段时间后会出现KRAS G12D、G12V等新的突变，或通过上游RTK信号激活绕过KRAS G12C抑制，导致产生耐药性。

泛KRAS抑制剂

泛KRAS抑制剂是一类新型靶向抗癌药物，通过识别KRAS蛋白的共有结构特征（如Switch-II口袋），以共价或非共价结合方式广泛抑制包括G12C、G12D、G13D在内的多种突变形式，有望突破当前KRAS靶向药的覆盖度和耐药性方面的局限，被视为当前攻克KRAS驱动型癌症的关键方向。

以PROTAC为代表的蛋白降解剂被认为是靶向传统上不可成药的蛋白的新机会。据不完全统计，靶向KRAS的PROTAC药物全球范围内已有20款左右在研，进展最快的已经进入I期临床，大多数药物靶向一种KRAS突变体。2024年的一项研究展现了一种名为ACBI3的小分子PROTAC选择性泛KRAS降解剂，研究证明其能够高效且选择性地降解17种最常见的KRAS突变体中的13种，靶向PROTAC耐受良好，且导致肿瘤消退。研究认为，这些结果揭示了用PROTAC降解剂治疗KRAS驱动的癌症的新途径。

2025年下半年泛KRAS相关数据会POC

总结

PROTAC对于之前的小分子抑制剂应该是纬度上的打击，直接降解目标蛋白，阻断相关的所有信号，从根上解决问题。又由于对于靶蛋白结合要求不高，让很多分子成药性大增，白鸡的CDAC平台被严重低估。

不长期追踪白鸡的人，总是上来就说一句人傻钱多，稍微懂一点就说白鸡只有1款药。

人傻钱多：白鸡不仅开始盈利了，每个季度还有2亿+美金的自由现金流

管线少：白鸡CDAC平台这3个重点靶点 就都是超过50亿美金的靶点，更别说BCL2的靶点、CDK4的靶点、PRMT5和MAT2A靶点哪个不是几十亿美金的靶点？白鸡已经是下一个阶段了，根本不用去BD卖钱，而是早就可以自给自足了，还能卖全球。每年再开10+个分子，等个3-5年估计可以开始全世界买买买了，说不定你喜欢的公司还得把管线卖给白鸡呢

白鸡目前唯一的缺点只剩下一个重点项目的临床突破，那么多靶点只要突破一个估值就会拔高，目前还能买到6PS的白鸡就偷着乐吧，2条腿、3条腿的白鸡，你不花10、15PS能让你买到吗？

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