突破禁区！和黄医药启动HMPL-760 III期临床，非共价BTKi向DLBCL发起总攻 | 行业动态
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2026年3月10日 08:03导语：
2026年初，和黄医药正式启动HMPL-760联合R-GemOx方案治疗复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）的III期临床试验。这一动作意义非凡——它不仅是全球第三款进入血液瘤后期开发的非共价BTK抑制剂（BTKi），更是首款挑战DLBCL这一“BTK禁区”的非共价BTKi。
DLBCL作为侵袭性最强的非霍奇金淋巴瘤亚型，至今尚无任何BTK抑制剂获批。而此次布局，标志着非共价BTKi正从“耐药补位者”向“一线破局者”跃迁，一场重塑BTK靶点治疗格局的战役已然打响。
一、从“救火队员”到“主力军”：非共价BTKi的代际进化
BTK抑制剂的发展史，是一部与耐药和毒性不断博弈的进化史：
第一代（伊布替尼）：开创靶向时代，但脱靶效应显著，心血管毒性高；
第二代（泽布替尼、阿卡替尼）：优化选择性，安全性提升，但仍依赖C481共价结合，无法解决C481S突变导致的耐药；
第三代（非共价BTKi）：不依赖C481位点，通过高亲和力氢键结合，可同时抑制野生型与C481S突变型BTK，从根本上破解耐药困局。
礼来的Pirtobrutinib（Jaypirca）作为全球首款上市的非共价BTKi，已在MCL、CLL/SLL获批，并于2026年2月正式登陆中国。默沙东的Nemtabrutinib也凭借与维奈克拉联用100% ORR的数据紧随其后。
然而，它们的战场仍集中在CLL、MCL等传统BTK适应症。DLBCL，始终是一片未被征服的高地。
二、为何是DLBCL？一个被忽视的“硬骨头”
DLBCL占成人非霍奇金淋巴瘤的30%-40%，具有高度异质性和侵袭性。尽管R-CHOP方案为标准一线治疗，但约40%患者会复发或难治，预后极差。
更关键的是：
BTK通路在活化B细胞样（ABC）中高度活跃，理论上对BTKi敏感；
但既往共价BTKi在DLBCL中屡屡失败，可能与其脱靶毒性限制剂量、或肿瘤微环境复杂有关；
目前尚无BTK抑制剂在该适应症获批，临床需求迫切。
和黄医药的HMPL-760并非盲目冲锋。其早期I期数据显示，在7例DLBCL患者中，4例缓解（ORR 57%），其中1例完全缓解，初步验证了可行性。
此次III期选择联合R-GemOx（利妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利铂），既利用化疗快速减瘤，又通过BTKi阻断BCR信号通路，有望实现协同增效。
三、不止于和黄：一场全球性的“BTK超进化”竞赛
非共价BTKi的军备竞赛已全面升级，玩家不再满足于“me-better”，而是追求“best-in-class”甚至“first-in-class”：
1. 礼来：从补位到全线覆盖
Pirtobrutinib已布局44项临床，覆盖CLL、MCL、WM、LPL乃至DLBCL；
与信达生物合作推进中国开发，并联合亚盛医药探索BCL-2抑制剂联用治疗DLBCL。
2. 麓鹏制药：双机制破局
其第四代BTKi洛布替尼全球首创共价+非共价双重作用机制，可克服C481S、T474I等多重耐药；
在R/R non-GCB DLBCL中，ORR达57.8%，CR率31.3%；
2026年1月启动头对头Pirtobrutinib的全球III期试验，正面宣战。
3. 翰森制药：结构创新提效
HBC-12551通过引入苄醇结构，靶点亲和力较Pirtobrutinib提升4–5倍；
同时拓展至自免领域，以7.29亿元拿下洛布替尼非肿瘤权益。
4. 罗氏：跨界出击
非共价BTKi Fenebrutinib在多发性硬化症三项III期均成功，开辟全新赛道。
BTK靶点的生命力，正在被非共价技术彻底激活。
四、未来已来：BTKi的三大战略转向
这场进化背后，是整个BTK领域的战略升维：
从“耐药后线”走向“前线突破”：不再局限于经治患者，而是向初治、高危人群渗透；
从“单药治疗”走向“联合生态”：与化疗、BCL-2抑制剂、免疫疗法等构建组合拳；
从“血液肿瘤”走向“自免疾病”：BTK在免疫调节中的作用，打开百亿级新市场。
结语：谁将定义BTK的下一个十年？
和黄医药的HMPL-760 III期启动，不仅是一次临床推进，更是一个信号：非共价BTKi的时代，已从“解决耐药”迈向“定义新标准”。
在这场全球竞速中，中国药企不再是跟随者——无论是和黄医药的精准布局、麓鹏制药的机制创新，还是翰森的结构优化，都展现出强大的原创能力。
DLBCL能否成为非共价BTKi的“诺曼底登陆点”？
答案或许就在未来2-3年的临床数据揭晓之时。
而无论谁胜出，受益的终将是那些曾无药可治的患者。