$众生药业(SZ002317)$ $济川药业(SH600566)$ $博瑞医药(SH688166)$ #美国拟制裁中国医药？创新药集体大跌# #创新药# #流感#
昂拉地韦片为什么是流感药中的BIC？为什么优于玛巴洛沙韦和奥司他韦？为什么没有乙流适应症？下文都有详细介绍，内容转自公众号《呼吸睿视角》。
一、昂拉地韦片产品相关问题
Q1. 昂拉地韦PB2靶点优势在哪？与PA靶点有哪些关系？
PB2是病毒复制关键酶RNA聚合酶发挥作用的第一个亚基，其主要作用是特异性的与宿主带帽mRNA结合，接着第二个亚基PA发挥内酶切作用抢夺宿主mRNA的带帽结构，传递给第三个亚基PB1，以病毒RNA为模板，转录成病毒mRNA，最后产生病毒所需的蛋白。
昂拉地韦为“帽子”结构类似物，与RNA聚合酶发挥作用的第一个亚基PB2结合后，使得RNA聚合酶无法与宿主带帽mRNA结合，后续复制转录形成蛋白的过程也无法进行，最终起到抑制病毒复制的作用。由此可见，昂拉地韦作用于第一个亚基PB2，先于PA，可以更早的抑制病毒复制。
Q2. 为什么没有乙流适应症？
昂拉地韦片临床Ⅲ期起止时间2022年5月12日-2023年5月16日，根据《中国流感监测周报》该段时间近100%为甲流，昂拉地韦片入组乙流患者难度大，将继续开展乙流相关研究。从奥司他韦说明书描述“乙流临床应用数据不多”，玛巴洛沙韦FDA评审报告显示乙流症状中位缓解时间较安慰剂组反而更长，可见奥司他韦、玛巴洛沙韦乙流治疗疗效是存疑的。
Q3. 服用1天真的比5天好？
①并不是吃1天，1天病情就好了，只是药物半衰期不一样，服用天数不同；
②昂拉地韦5天疗程疗效更加稳定：血药浓度更稳定，持续减低病毒载量，而玛巴洛沙韦血药浓度持续下降，中后期疗效难以保证，病毒载量在最初下降后出现反弹，约有25%的＜12岁儿童出现复发发热；
③昂拉地韦5天疗程安全、可控：玛巴洛沙韦半衰期长，近100h，在体内完全清除所需要的时间约为450~500h，无解毒剂，出现不良反应如超敏反应临床难以处理，昂拉地韦半衰期12~24h；另对于哺乳期妇女服用玛巴洛沙韦长期无法哺乳，如服用昂拉地韦7天后可哺乳；
④5天疗程耐药率低：玛巴洛沙韦半衰期长，持续数周的低浓度“尾期”，为耐药提供机会，3期临床数据-耐药率玛巴洛沙韦 9.7% vs 昂拉地韦 1.6%，特殊人群存在耐药风险更大；
⑤如中间需要调整剂量、或延长用药时间，5天更加灵活方便。
Q4. 为什么最后昂拉地韦片剂量选择每次600mg，每日1次？
①药代动力学特性支持：在Ⅰ期研究中，600mg 剂量组的相关药代动力学参数表现良好，能够在体内达到稳定有效的药物浓度，同时不会造成过度的药物积累。
②临床疗效显著：在Ⅱ期研究中，600mg每日1次的昂拉地韦片治疗组较200mg和400mg每日2次组，在缓解七项流感症状方面表现更为出色，该组患者缓解流感症状的中位时间为 40.05 小时，显著短于安慰剂组的62.87小时，差异达到-22.82小时，具有统计学意义（P=0.0330）。同时，在降低病毒载量、缩短病毒检测阳性时间、缓解发热及肌肉或关节疼痛等方面600mg每日1次也明显更具优势。
③安全性良好：无论是Ⅰ期在健康志愿者中的试验，还是Ⅱ期在流感患者中的试验，都表明昂拉地韦片600mg 每日1次安全性良好。在2期试验中，600mg 每日1次剂量组虽然不良事件发生率与其他剂量组相近，但主要不良事件如腹泻多为轻度（1 - 2级），可在 1 - 2 天内缓解，且未出现严重不良事件，患者对药物耐受性良好。这使得 600mg每日1次的剂量在保证疗效的同时，安全性也能得到保障。
Q5. 为什么体外活性很高，非常低浓度即可抑制病毒，体内剂量却要600mg/天？
口服昂拉地韦后人血浆蛋白结合率大于99.9%，游离的药物仅0.02%，只有游离的药物才能发挥药效，所以剂量要比较高。同时，昂拉地韦代谢快（半衰期12~24h），不存在药物蓄积，安全性良好。
Q6. 为什么昂拉地韦片的日剂量高于奥司他韦胶囊和玛巴洛沙韦片？
①作用机制不同：昂拉地韦是RNA聚合酶PB2蛋白抑制剂，玛巴洛沙韦是RNA聚合酶PA蛋白抑制剂，奥司他韦是神经氨酸酶抑制剂，不同的作用靶点和机制，使得它们在抑制病毒复制的方式上有所不同，进而影响所需剂量。
②药代动力学特性-昂拉地韦血浆蛋白结合率高：口服昂拉地韦片后的血浆蛋白结合率大于99.9%，游离的药物仅0.02%，只有游离的药物才能发挥药效，所以剂量要比较高。而奥司他韦活性代谢产物与人血浆蛋白的结合可以忽略不计（约为 3%），巴洛沙韦为 92.9%至 93.9%，均明显低于昂拉地韦。
③药代动力学特性-昂拉地韦半衰期短：昂拉地韦半衰期11.70 - 24.03h，远短于玛巴洛沙韦（中国人）半衰期99.7h，为了保证在体内持续有足够的药物浓度就需要提高日剂量。在Ⅰ期研究中，600mg剂量不会造成过度的药物积累。
④临床试验结果600mg疗效好且安全：在Ⅱ期研究中，600mg每日1次的昂拉地韦片治疗组较200mg和400mg每日2次组，在缓解七项流感症状方面表现更为出色，该组患者缓解流感症状的中位时间为 40.05 小时，显著短于安慰剂组的62.87小时，差异达到-22.82小时，具有统计学意义（p = 0.0330）。同时，在降低病毒载量、缩短病毒检测阳性时间、缓解发热及肌肉或关节疼痛等方面600mg每日1次也明显更具优势。无论是Ⅰ期在健康志愿者中的试验，还是Ⅱ期在流感患者中的试验，都表明昂拉地韦片600mg 每日1次安全性良好。
Q7. 中位达峰时间？
Tmax在0.5h~2h之间。（玛巴洛沙韦说明书：4h）
Q8. 达稳态时间？
多次给药后2~3天可达稳态。
Q9. 排泄时间及方式
空腹条件下单次口服本品100~1200mg，半衰期均值为11.70~24.03h。
昂拉地韦及其代谢产物的主要排泄途径为粪便。
Q10. 主要不良反应及处理？
主要不良反应腹泻，腹泻也是流感症状之一，Ⅲ期临床数据显示安慰剂组腹泻发生率为21.7%，昂拉地韦为48.3%，腹泻均为轻中度，绝大多数仅持续1~2天即可消失，大部分不需采取治疗措施即痊愈，无后遗症，无患者因此停药或退出试验。昂拉地韦腹泻可能是与肠道菌群失衡相关，如出现严重腹泻，按临床常规处理即可，如使用蒙脱石散等。
二、昂拉地韦片临床相关问题
Q1. Ⅲ期入组患者毒株亚型情况？
H1型29.8%，H3型66.7%。（玛巴洛沙韦说明书：成人青少年Ⅲ期甲型 H1N1pdm亚型0.5%~ 3.0%，H3亚型84.8%~88.1%，目前我国流感H1型占99%）
Q2. 肝肾功能不全患者是否需要调整剂量？
肾功能不全：轻度肾功能不全患者无需调整剂量。本品尚无中重度肾功能不全患者的安全有效性数据。肝功能不全：轻度肝功能不全患者推荐剂量为0.4g，本品尚无中重度肝功能不全患者的安全有效性数据。
Q3. 服用当天流感改善情况如何？
根据3期临床报告，首次服药后24h内：①全身症状均缓解（咳嗽、咽痛、鼻塞、头痛、发热或寒颤、肌肉或关节疼痛、疲劳），中位缓解时间是18.67h，明显优于不治疗；②病毒滴度转阴，中位时间19.75h，显著短于不治疗或服用奥司他韦。
Q4. 昂拉地韦片可以解决目前已上市流感抗病毒药物哪些问题？
①抗病毒能力比较弱的问题：临床前研究数据表明昂拉地韦具有强大的抗病毒活性，是玛巴洛沙韦的50倍以上，奥司他韦的1000以上；临床获益进一步缩短七项流感症状缓解时间，缩短比例达39%，PA类是32%~33%；病毒滴定度转阴时间昂拉低韦19.75h，PA类是22.0~24.0h；
②耐药问题：昂拉地韦是全球首款PB2靶点抗流感病毒新药，靶点区别与奥司他韦、玛巴洛沙韦，不存在交叉耐药，且对奥司他韦耐药病毒株、玛巴洛沙韦耐药病毒株、高致病性禽流感病毒株均有很强的抑制活性，耐药屏障也显著高于奥司他韦、玛巴洛沙韦。
Q5. 主要有哪些数据表明耐药率低？
①临床前数据显示昂拉地韦第15代才出现耐药，巴洛沙韦和奥司他韦在第5~6代已出现耐药，昂拉地韦耐药屏障显著高于同类产品；
②临床前数据显示昂拉地韦对奥司他韦耐药病毒株、巴洛沙韦耐药病毒株、高致病性禽流感病毒株均有很强的抑制活性；
③3期临床数据-耐药率：玛巴洛沙韦 9.7% vs 昂拉地韦 1.6%
Q6. 妊娠是否可以使用？
妊娠期间不建议使用本品。