我把计算过程简要的列一下吧，更清晰。
问题，为啥$康方生物(09926)$ 的Harmoni-A可以做到OS双显著，$Summit Therapeutics(SMMT)$ 的Harmoni 却不行(只有PFS显著)?
鼠博@TfR1lyxxx快乐鼠鼠 说是杜根故意的。我同意。
我从计算角度解释清楚，主要是alpha分配问题。
计算如下:@二郎山的叔
核心都在一个点上：α 是怎么分配的(我回复里说了康方的hr值是估计得，计算得有个数，还是修改下正文吧)，以及用了什么“消耗函数”。
一、Summit 的 HARMONi 研究：alpha 被 PFS 提前“用光”
1. 设计背景
• 主要终点：PFS（第一次期中分析即宣布成功）。
• 关键次要终点：OS（计划 2 次期中 + 1 次最终）。
• 多重性控制：PFS 与 OS 采用序贯检验（hierarchical）——只有 PFS 显著后才去检验 OS。
• alpha α 总预算：单侧 2.5%（FDA 常规）。
• 具体分配：
- PFS 第一次期中就把几乎全部的alpha α（≈2.5%）“吃掉”了。
- OS 第一次期中分析只分到 α=0.0001（万分之一）。
• 消耗函数：Lan-DeMets O’Brien-Fleming 近似（α-spending function）。这种函数在信息量少（事件数少）时极其“吝啬”，需要的 HR 极极端才能显著。
2. 计算细节
• 2025-04 公布的中期 OS 事件成熟度仅 39%（≈155/398 例）。
• 在 α=0.0001、Lan-DeMets OF 边界下，HR 必须 ≤0.55–0.60 才能跨线。
• 实际 HR=0.777 → 远未过界 → 统计学不显著。
3. 结论
PFS 提前“锁走”了 α，OS 中期只拿到 0.01% 的显著性预算；在 Lan-DeMets OF 边界下，0.777 的 HR 不可能显著。
Summit 自己已经公告：由于 α 被消耗，最终分析也无法翻盘(见高盛与summit的电话会议纪要6月份)。
二、康方生物的 HARMONi-A：为什么能做到 OS 双显著？
1. 设计差异
• 独立的中国桥接试验（代号 HARMONi-A），并非 Summit 全球 HARMONi 的子集。
• 主要终点：PFS（同样先显著）。
• 关键次要终点：OS，但α 分配策略不同。
- 康方在方案里给 OS 留了足够的 α（假设二八分，单侧 0.0207，接近 2.5% 总预算的 80% 以上）。
- 仍用 Lan-DeMets OF，但 α 剩余量远高于 Summit。
• 样本量虽不大（≈320 例），但事件驱动设计——等到 OS 事件数足够才做最终分析，而不是像 Summit 那样早期“抢跑”。
2. 数据结果
• 假设最终 OS 分析成熟度达 68%（≈220/320 例）。
• 假设HR≈0.73，在单侧 α=0.0207 的 OF 边界下成功跨线 → 统计学显著且临床有意义。
3. 关键原因
- α 没有提前被 PFS 全部拿走；
- 最终分析而不是早期期中；
- 事件数足够，HR 0.73 刚好过边界。
三、总结
Summit 的 HARMONi 用Lan-DeMets O’Brien-Fleming α-spending把 α 几乎全给了 PFS，导致 OS 中期只剩 0.01%，HR 0.777 无法显著；
康方 HARMONi-A 采用独立的 α 分配与最终分析策略，假设给 OS 留了约 2% 的 α，在假设成熟度 68% 时 假设HR 0.73 成功跨线，实现 OS 统计学显著。
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具体计算过程和消耗函数计算如下:
把 α（显著性水平）和 HR（风险比）之间的“计算关系”拆分，就能看懂 Lan-DeMets 的边界到底是怎么把 HR 卡住的。
1. 先把 α 变成 Z 值（单侧正态分位数）
  Zα = Φ⁻¹(1-α)
  举例：
  • α = 0.025 → Z0.025 = 1.96
  • α = 0.0001 → Z0.0001 ≈ 3.72
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2. 再把 Z 值折合成“边界处的对数 HR”
Lan-DeMets O’Brien-Fleming 边界公式（简化版）：
  log(HR_boundary) = – Zα × √(V⁻¹(t))
其中
• V(t) = 信息分数 t = 当前事件数 / 最终事件数
• √(V⁻¹(t)) ≈ 1/√t
所以近似有：
  log(HR_boundary) ≈ – Zα / √t
反求 HR_boundary：
  HR_boundary = exp(– Zα / √t)
---
3. 代入实际数字就知道结果了
Summit 的 OS 第一次期中
• t = 39% ≈ 0.39
• α = 0.0001 → Zα = 3.72
  HR_boundary = exp(–3.72 / √0.39)
       ≈ exp(–3.72 / 0.624)
       ≈ exp(–5.96)
       ≈ 0.0026
显然 0.777 远大于 0.0026，所以跨不过去。
康方 HARMONi-A 最终分析
• t = 68% ≈ 0.68
• α = 0.0207 → Zα = 2.04
HR_boundary = exp(–2.04 / √0.68)
      = exp(–2.04 / 0.825)
      ≈ exp(–2.47)
      ≈ 0.77
实际 HR = 0.73，已经低于 0.77 左右，所以显著。
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总结
α → Zα → 根据信息分数 t 计算 HR_boundary；
HR_boundary = exp(– Zα / √t)。
α 越小或 t 越小，HR_boundary 会极端接近 0，导致 OS 极难显著。
这是上面的计算过程。下面是一些基本知识点，不愿看不看了
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需要大学数学正态分布的知识 自行补一下，小白记住如下也可操作:
先把名词解释下：
- α（alpha）：显著性水平。
- HR（hazard ratio）：风险比。
- p-value（在零假设（HR = 1）下，获得当前或更极端结果的概率，所谓失效概率。
三者之间的关系一句话就能串起来：
α 是事先设定的门槛；p-value 是事后算出的“距离门槛有多远”；HR 决定 p-value 的大小。
上面计算看不懂就算了，下面几句话记一下，用起来好用，也比较重要：
- HR 越远离 1（保护效应越强），|log(HR)| 越大 → Z 越大 → p-value 越小。
- 事件数 E 越大，同样的 HR 会给出更小的 p-value。
- Lan-DeMets 只是把 α 随信息时间 t 切成多个门槛（αₜ），每一步都要满足 pₜ ≤ αₜ，而不是固定 α = 0.025。
绝世高手的口诀：
“HR 决定 Z，Z 决定 p，p 去撞 α；撞过就显著，撞不过就拉倒。”