从未来15年全生命周期视角看PD-1/VEGF 的竞争格局
我只吃两

2026年1月26日 00:11新加坡
最近后台催更的朋友好多，实在太忙，抱歉抱歉，赶紧补上。
前几日 康方又暴跌的时间就想说几句来着， 一个 HARMONi 研究，总共跌了 4 回，这是一个 10-15 亿美元销售规模的小适应症，影响 AK112 峰值大约 3%，但是 4 回最低都跌 -15%，跌幅最高的一次貌似是-30%。
既然临床结果已经跌过三回了，BLA提交，成与不成，再怎么着不至于是坏事吧😱 怎么来理解这个事呢？只有一种解释：Summit 是个小公司。那么，问题是，小公司就只能是这个待遇？反正股东们已经给了答案，合理与否？非常复杂的问题，时间才能给出答案。
如果说 Summit 和康方这边是冰，另一边的火，毫无疑问是荣昌和艾伯维。这是在 3 个月前基本就谈妥了，金额略超预期，再次验证了 PD-1/VEGF 双抗的期待和价值。这事之后，第四位玩家组合正式登场。
市场是健忘的，或者说，市场根本不屑于有记忆，当年 pd-1/vegf 在全世界被各种 diss 的时候，估计很少有人会想到起码 4 家 MNC 总交易金额给超过 400 亿美元，组团来买 PD-1/VEGF 这个双抗组合吧。
而最具讽刺性的是，进度最快的，首创的 Ak112，这几年都遭遇了啥？
这事，我这么些年的经验和认知来看，一切都会回归到“价值”的本身。Summit 不会一直靠自己，这不是最优解。杜根作为多次 all in 创业+投资都取得成功，也和众多 MNC股东（不是管理层）深度交往，与美国各类政界千丝万缕，背靠贝莱德、黑石、摩根等顶级金融集团的一个华尔街资深老炮，我对这老头是有信心的。
吐槽完，回归正题，既然这么多 MNC 争先入场，PD-1/VEGF 双抗的竞争格局会怎么演绎？
今天不聊 AK112 领先 3 年还是 5 年，单纯从临床策略决定竞争格局的角度，拍拍脑袋。
几个前提基本认知：
一是免疫双抗与其他药物的联合探索应用的决定了未来的竞争格局，而联合药物的先进性、领先性、布局进度、丰富性和可选择性，是最终的关键性因素;
二是pd-1/vegf 双抗未来能够获批的适应症可能高达 80-100 个，远超 K 药的 43 个，逻辑和原因在前面的文章我对此已经强调过，主要是非小和肠癌两个最大适应症最早获批带来的资金和时间空间;
三是 pd-1/vegf 的竞争贯穿未来十多年专利期。
假设 PD-1/VEGF 双抗可以引领未来的肿瘤免疫市场，那么这样的一个重磅炸弹靶点组合，我们站在产品整个十多年的生命周期去看，才能更清楚地看透各个组合玩家的优势和劣势。
1、PD-1/VEGF 双抗联合化疗
首先定性这个疗法组合：低垂的果实。因为这个疗法是奔着打 PD-1+化疗去的。在 pd-1/vegf 竞争的初期，打败 PD-1+化疗，就足以迭代标准疗法，从而实现临床和市场替代。类似与当年 PD-1+化疗打化疗。可以看见，Ak112 开了很多这个组合，预计未来都能拿下市场。同样的，尽管 ak112+化疗打非小一线领先 3 年，但是辉瑞同样也跟着这条路走，必须趁着 AK112+化疗还没有成为非小一线标准疗法之前，把 III 期开起来，否则就要头对头 AK112 疗法了，对于辉瑞来说，在非小领域哪怕比 AK112 慢很多，但是这块果子是可以吃上一口的。而 BMS 则也正因如此，国内 pd-1/VEGF+化疗，很有可能其他几家会联合 ADC，或者如三生直接国内也给辉瑞算了。
在这个低垂的果实里头（康方公众号也这么说），AK112 毫无疑问肯定是吃到最肥的一块，尤其是肺癌这个最大的领域。
2、PD-1/VEGF+ADC→PD-1/VEGF +双抗 ADC
这事得先聊一下默沙东，k 药 2028 年专利过期，而此刻默沙东还在疯狂开展 K+ADC 疗法，以期延长 K 的生命周期。尽管 MSD 买了礼新的 PD-1/VEGF，但进度几乎没有吧。K+ADC，免疫端被双靶点打，ADC 端未来被双抗 ADC 打。从之前 diss AK112，到下单礼新，再到一点动静都没，以及一直以来开 K+ADC，可以看得出来，这群管理层基本上思路是乱套了：既不确定 PD-1/VEGF 双抗能有多大的未来，又不敢直接摒弃 K 现有的全球优势，干脆➕个 ADC，苟延残喘一下。再看其实这几年默沙东花了 5-600 亿美元，买了一堆残值资产，策略一错再错。
再聊一下辉瑞，三生的官方对外沟通，一直说辉瑞“马上”
要开一堆三期，不知道这么“马上”是怎么定义的，反正目前看，也只是抄作业抄了 AK112 的非小和肠癌，联合的也是化疗，其余的，几个一期二期在开联合 ADC。辉瑞在肿瘤板块，说实话一直上不了十人桌，并购策略这些年更称得上是难得的一塌糊涂。关于 PD-1/VEGF 双抗，辉瑞从下单之日起早就从来没有想过要挣第一第二，无论是 mnc 最擅长的全球覆盖网络还是自身管线的组合，都不具备条件。能够看得见的 IO+ADC，在 ADC 端，辉瑞基本都是从 seagen 收购得到的 ADC 产品，这笔并购一直被全球产业界喷，为啥，产品基本都是一代 ADC，适应症开拓不起来，临床表现也很一般，销售也比较牵强。seagen 收来的产品，3 个上市，财报2025 年前三季度合计销售额总共才22.43 亿美元。要知道，Adcetris(CD30) 是2011年上市，已经开始负增速了， Padcev（Nectin-4）是 2019年上市，尿路上皮癌比较有效的靶点，靠着安斯泰来还有30% 的增速， Tivdak 是 2021年上市的产品，一个多亿营收。其他临床 ADC产品，辉瑞号称大几十条 ADC关系，但是明眼人都知道，比起中国研发的 ADC 资产，靶点选择、结构设计，连接子，毒素等等方面都落后太多了，疗效、安全性差的不是一点半点。还有Mylotarg，退市再上市，很长前缀的 AML适应症，还有 2 个血液瘤 ADC 都是几亿销售，聊胜于无的产品。这种临床和市场表现，主要受限于 ADC产品的广谱性和安全性因素。 这种情况下，辉瑞要开“一大堆联合 ADC 的三期”？辉瑞内部都觉得尴尬。不过换一个角度看，花 10 亿美金，换来未来百亿美元销售收入，怎么着也比花 430 亿美元并购 seagen来的划算吧，对辉瑞来说，这绝对是一笔成功的操盘了。
艾博维的操作，比辉瑞好一些，手上的Elahere 是2022 年底上市，2023 年买回来的，卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌适应症，2025 年上半年卖了3.38亿美元，增75.5%;还有一个Teliso-V 是2025年才上市的，Teliso-V c-Met ADC药物。其他还有几个ADC管线，看着还行。
BMS，未来 pd-1/vegf 双抗没什么悬念的老二，至于能争到多少份额，要看杜根接下来操盘能力了，就 BMS 本身，已经做到很极致了。有意思的是，BMS，基本从来不会喊话资本市场😂😂，踏踏实实做事情的风格，比较符合我的审美。BMS 干了啥事能到到我这样的评价？首先差异化开了一线 TNBC和 ES-SCLC 适应症，这比 AK112 早 3 年以上，二期数据不错。TNBC 挺大的适应症。再然后是攻非小和 mss 型 CRC，这两个最大适应症，兵家必争，没啥说的。也就是说，BMS 起码在一线 TNBC 和 ES-SCLC 获得领先。更重要是的，BMS 在 ADC 领域，有百利天恒和 BNTX 的双抗 ADC，也有热门相对成熟的靶向 HER2、B7H3、TROP2 的 ADC，可选性的多样性，决定了未来 IO 双抗可联合覆盖特效适应症的多少。
最后是康方 Summit，过去 2 年中国一直有一批长期看空康方的投资人，总是质疑康方的 ADC 布局慢，这也影响了另一批不小的投资人。那么，慢还是不慢？从目前全球来了看，已验证 ADC 靶点也就 3-4 个，ADC 产品分子本身还存在大量需要被优化的空间，而已成熟 靶点 ADC 产品，毫不夸张的说，现在已经烂大街了，没有根本性变化，开发了意义何在？之前李白勇其实已经很明确讲过，要做就做差异化 ADC，三代往后的产品，目前康方两个临床二期阶段的产品 AK138D1（her3） 和 AK146D1（Trop2/Nectin4），目前一期数据很不错，二期联合 ak104 和 AK112，推进 IO2.0+ADC2.0。另外，宜联生物的B7H3 ADC，GSK 的B7H3 ADC，康宁杰瑞的 Torp2/her3 双抗 ADC，都主动找康方，联合了 ak112开二期，包括之前辉瑞也找过来和 Ak112 联用。大家觉得慢，实际上一点也不慢，ADC 领域现阶段是真正的好菜不怕晚。大家现在看到的 ADC，很多是迭代化疗的，接下来大家会看到“联合化疗的 ADC”，不要觉得惊讶，科学的探索大部分人只看到了皮毛。
还有为啥都来找 ak112 联用？稍微想一想就能得到答案。
3、IO2.0+靶向药/治疗性疫苗…
前几天，默沙东和 moderna 的 k+mrna 肿瘤疫苗 5 年生存数据刷屏全球，数据极好;康方 Ak112+自研 mrna肿瘤治疗性疫苗也在已经在临床;有意思的是，BMS 的 BNT327+mrna 疫苗也在临床中。无论是 BMS 还是康方，都没有说太多，这就挺有意思了。其他家，没看到这方面的任何布局。
还有 Ak112+RAS，revolution 找上门的，revolution 的一个胰腺癌 ras 已经被 FDA 拉到超级加速清单，前几天传闻 300 亿默沙东要并购，可以看得出来 revolution 的 ras 系列的价值。
ak112 还有联合溶瘤病毒等等一系列组合…
还有一些康方专有的可选性，ak104（pd1/ctla4）、cd47 等等，不少二期数据都还不错
也就是说，在其他更多领域，ak112 和 bms，说的不多，干的不少。
总体上，在 IO2.0+这个事情上，不可能是一个“+adc”就能把一个大几百亿美元规模的超级重磅靶点长达十多年生命周期的故事给演绎完的，这可不是 k 药当年那个无药可选的时代，联合疗法，强强联合，一点强，再联合其他强点，才是肿瘤未来的制胜关键。
最后话题再延伸一下：mnc 玩家就剩一个 ak112 了，未来格局会有变化吗？
基于前面的分析，拍脑袋：总份额 ak112 第一，拿下 市场份额 40%，BNT327 第二拿下 30%，辉瑞艾博维争第三第四，分 25%，剩下 5% 给有缘人。
假设领先 2 年，可以拿下适应症的 50% 。
非小（一线+pd-L1 分组+二线+末线）：免疫市场 600 亿美元，pd-1/VEGF双抗后规模扩大到 1500 亿（适应症人群是 pd-1 的 4-5 倍），非小 k 占 40%，k 占总免疫市场 50%，则非小市场约 250 亿，按pd-1/vegf 拍 350 亿规模（肺癌增加 ing，pd-1 规模增长受限于获批时点和专利期），ak112 领先 2-3 年占 40% 即 140 亿美元，BMS、pfizer、abbive 基本布局相当，分 50%，各家 60 亿左右。
pMMR/MSS型 CRC（先看一线）：K 的 MSI-H/dMMR型 CRC 市场约 10 亿美元，折算总市场 20 亿。而 msi-h/dmmr 型人群仅 5% 左右，即 pmmr/mss 型 CRC 总规模 400 亿（不要惊讶，一线 crc 的 pfs 很长，发病人群仅次于非小）。ak112 领先其他 2 年左右（最早开三期，入组快，早期数据充分，其他家缺数据;终点是 PFS，其他家要么 PFS 和 os 双终点，要么 II/III 期，都需要多一年多两年），ak112 依旧占 40% 左右，即 160 亿美元，其他家时间差不多，分 50%，各家 65 亿左右。
这两个最大适应症，ak112 总共约 300 亿美元，其他 3 家约 130 亿美元。（你看，130 亿美元峰值，这就是为什么各家 mnc 还是想冲的原因）
其他适应症，按照之前文章测算，大约可以有 80-100 个适应症，对比 k 药现在是 43 个。其余的 80-100 个适应症，大多数为小适应症，比如免疫耐药、pd-L1 阴性、TNBC、RCC 等适应症稍大。按现有竞争态势，总体情况预计是 112 和 bnt327 领先比较多适应症或者在比较多适应症形成迭代优势， 而辉瑞与艾博维相当，大致是按适应症按大到小，结合各家在各个领域的优势（可联合药物、现有资产协调等方面）各自选一些优先开的适应症，互有一二三四，形成最终的格局。
再回头看，ak112 的二次 bd 早一点和晚一点的差异有多少，也就是影响峰值有多少？这个问题可能有助于帮助大家评估康方到底价值减少了多少这个问题。
刚才提到非小和 mss 型 CRC 的领先没有什么争议，头颈鳞其他家也暂时还没有跟进，只要在适应症获批前（2028-2029 年之前）找到合适的 mnc即不影响。
新开的适应症，影响大吗？按照前面提到，领先 2 年可占 40% 份额，目前看，除了 ak112，还有 bnt327 在 tnbc 和 essclc 占绝对领先之外，其他产品和适应症暂时进度都相差不大（后续领先还要结合联合疗法可选药物的多样性）。
那么假设， 2025 年 ak112 达成二次 bd 和 2026 年达成二次 bd，一年时间，在mnc 手上可以增加 10 个三期，在 Summit 手上可以增加 5 个三期（其他产品可能做不到，ak112 在国内探索领先太多了），差 5 个三期，因为也没办法领先其他家 2 年，所以也不可能占 40%，那么就假设先开 1 年占 30%，而满开一年则占 20% 份额，即每个适应证市场份额少了 10%，5 个适应症，每个适应症平均 20 亿美元总规模，则总共销售峰值减少了 50 亿美元。仅此而已。如果去年我们假设 Ak112 是一个 550 亿美元的产品， 则 2026 年达成 二次 bd，ak112 是一个 500 亿峰值的产品。
一切都是拍脑袋，逻辑错了大家自行修正，仅供参考，不用跟我讨论。