2024ASH｜新型靶向CD20 CAR-T LY007细胞注射液治疗R/R LBCL数据令人鼓舞
隆耀生物
2024年12月19日 11:54上海
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隆耀生物在2024年美国血液学年会（ASH）上以壁报展示的形式（Poster 4822）[1]公布其新型靶向CD20 CAR-T细胞治疗产品LY007细胞注射液治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）进入剂量拓展阶段的临床研究更新数据。这是本年度隆耀生物LY007细胞注射液继亮相美国临床肿瘤学会（ASCO）和中华医学会血液学年会后第三次亮相国际学术大会。
该研究的leading PI上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅教授及其团队结合LBCL的治疗现状深入剖析LY007细胞注射液的治疗潜力。现对此进行特别报道。
leading PI赵维莅教授与隆耀生物CMO朱宇翔先生
赵维莅教授表示，目前复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）的治疗面临耐药性和疾病复发等挑战[2]，尤其是对于高肿瘤负荷、结外受累多、IPI评分高和年龄>65岁患者[3-5]。超过60%的复发或难治弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者在接受靶向CD19 CAR-T治疗后进展或无应答[5]。此外，CAR-T细胞治疗后的非复发死亡率（NRM）是评估治疗安全性的关键指标，感染是当前获批CAR-T细胞产品中NRM的主要驱动因素（占50.9%），这表明需要临床监测和管理策略来降低感染风险并改善患者预后[6]。因此，R/R LBCL仍然迫切需要新的治疗方法。
LY007是一种新型的靶向CD20 CAR-T细胞注射液，含有抗原非依赖性OX40共刺激信号分子和4-1BB共刺激结构域。LY007可增强多种信号通路（Bcl-2、NF-κB、AKT、MAPK）的激活，改善CAR-T细胞对肿瘤微环境的适应，减少CAR-T细胞的凋亡和耗竭，增强CAR-T细胞扩增、延长CAR-T细胞存续时间，可有效解决现有CD19-CAR-T因存续时间短、免疫逃逸导致肿瘤复发的不足。
图1 LY007的CAR结构示意图
LY007细胞注射液治疗B-NHL的Ⅰ期临床研究：初步疗效与安全性令人鼓舞
一项单臂、开放、“3+3”剂量递增的Ⅰ期临床研究，探索了新型靶向CD20 CAR-T产品LY007细胞注射液在R/R B-NHL患者中的疗效及安全性，并确定5.0 × 106 cells/kg剂量组进行剂量拓展。
图2 研究设计
此次ASH会议披露的更新数据显示[1]，截至2024年6月研究共纳入12例CD20阳性R/R B-NHL患者，其中1例既往接受靶向CD19 CAR-T治疗失败且ASCT治疗后复发。12例患者大多伴有预后不良因素，10例（83%）有结外受累病灶，其中4例（33%）累及≥2处结外病灶，1例累及肾上腺。5例患者（42%）既往接受了≥3线治疗，8例患者（67%） IPI评分≥2分，42%的患者最大肿瘤长度≥5cm，其中2例最大肿瘤长度≥8cm。上海交通大学医学院附属瑞金医院盛凌霜教授在壁报介绍中表示，大包块/高肿瘤负荷很可能预示着CAR-T治疗的失败，但LY007仍取得不错的整体疗效，目前患者最长缓解时间已超过2年。
安全性方面，LY007细胞注射液总体耐受性良好，在研究期间即使剂量水平增加也没有观察到剂量限制性毒性（DLT）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）和≥3级细胞因子释放综合征（CRS）。
盛凌霜教授表示，在靶向CD19 CAR-T治疗过程中，很多患者会发生低免疫球蛋白血症，并且患者可能需要长期补充免疫球蛋白以预防感染的发生，部分患者即使疾病控制得很好，仍可能因为感染死亡，因此临床上需特别关注低免疫球蛋白血症的发生。而LY007相较靶向CD19的CAR-T细胞治疗产品，引起B细胞发育不全、低丙种球蛋白血症的发生率和严重程度较低，发生的低丙种球蛋白血症均为1-2级且持续时间较短，有2例低丙种球蛋白血症患者（2/3）接受IVIG治疗3或5天，并在0-11天内康复，感染发生率低，没有患者出现与低丙种球蛋白血症相关的感染导致的非复发死亡（NRM）。
在疗效方面，12例患者接受LY007细胞注射液输注后，最佳总缓解率（ORR）为92%，最佳完全缓解率（CRR）为67%，3个月时ORR为73%，CRR为55%。值得注意的是，1例肿瘤长达8.6cm、伴有MYC、BCL2和/或BCL6重排的患者在3个月时达到CR，1例既往靶向CD19 CAR-T治疗失败和ASCT后复发的患者也在3个月时达到CR。实现缓解的患者可持久缓解，58%的患者缓解持续时间（DoR）超过3个月，有1例患者24个月时依然为CR。缓解也随之转化为生存获益，研究显示中位随访7.2个月时，中位DoR、中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）尚未达到。
72.7%（8/11）的患者靶病灶SPD变化的最佳百分比较基线下降了50%以上，其中87.5%（7/8）的患者达到CR。在这7例达到CR的患者中，85.7%（6/7）的患者实现了持续缓解。
药代动力学（PK）数据显示，3个剂量组的患者都具有良好的CAR-T细胞扩增和长期存续性，尤其DL3组患者外周血中CAR-T细胞峰值中位数为43,200拷贝数/μg DNA，中位第11天达峰，最高平均细胞拷贝数在第11天达到；DL2组患者在第264天时、DL3组患者在第180天时仍可在体内检测到CAR-T细胞。
综上所述，LY007细胞注射液在三个剂量水平下均表现出良好的安全性、有潜力的疗效和良好的PK特性，即使在预后不良的患者中也是如此，包括伴有结外受累多、大包块、高LDH水平、高IPI评分、年龄≥65岁以及既往接受过靶向CD19 CAR-T治疗失败和自体造血干细胞移植（ASCT）后复发的患者。既往接受靶向CD19 CAR-T治疗失败的患者，接受挽救性化疗、双抗等治疗手段获益受限，更换靶点的细胞治疗可能是更有效的治疗手段，靶向CD20的CAR-T治疗可为这部分患者提供新的治疗选择，并有望改变LBCL的治疗格局。