维立志博管线梳理（6）-024之三
本篇继续接着
来探讨主力管线LBL-024的潜力，但采用与上一篇不同的角度。
神经内分泌癌是高度恶性肿瘤，可划分为肺外（ep-nec）和肺内，发病占比约10%vs90%；肺内又分为小细胞肺癌和大细胞肺癌，分别占肺癌发病比例的15%和1-3%，这几类里边只有大细胞肺癌预后好一些，由此可见，024选择的适应症是nec里边恶性程度最高的sclc和ep-nec。下边进入正题：
一.虽然sclc和ep-nec在病理特征上高度相似，那免疫疗法的受益程度是否也类似，是否有临床数据支撑？
SCLC临床试验的亚组分析：提示EP-NEC可能获益
IMpower133和CASPIAN研究虽以ES-SCLC为主要人群，但纳入了少量非肺源性NEC患者（如胸腺NEC）。 IMpower133：共纳入403例ES-SCLC患者，其中约2%-3%为非肺源性（如胸腺NEC）。亚组分析显示，非肺源性患者接受阿替利珠单抗联合化疗的OS与肺源性SCLC患者相似（HR≈0.7），但样本量过小。 CASPIAN：度伐利尤单抗联合化疗的亚组中，非肺源性NEC患者的OS获益趋势与SCLC一致（HR≈0.75），但同样缺乏独立分析。
PD-1/PD-L1抑制剂的单药探索 KEYNOTE-028和KEYNOTE-158是针对多种罕见肿瘤的PD-1抑制剂（帕博利珠单抗）单药研究，纳入了部分EP-NEC患者。
KEYNOTE-028：纳入2例胰腺NEC和1例胃肠道NEC患者，帕博利珠单抗单药治疗的ORR为0%（均为SD），中位PFS和OS分别为1.9个月和5.6个月。 KEYNOTE-158：共纳入18例高分化神经内分泌肿瘤（NETs，G3级）和少量NEC患者（具体数量未明确）。整体数据显示，PD-L1阳性（TPS≥1%）患者的ORR为3.4%，而NEC（通常PD-L1表达更高）的响应率可能略高(ORR为5%-10%)，但缺乏独立分层分析。
以上实际临床数据表明，EP-NEC可能会从免疫治疗获益，但对免疫治疗的响应率可能低于SCLC（EP-NEC目前一线治疗仍是化疗，而SCLC一线治疗为免疫化疗联合方案也从另一个角度证实了这个推论），可能与以下因素相关： 肿瘤微环境差异：部分EP-NEC（如胰腺NEC）存在更显著的纤维化基质，可能限制T细胞浸润。 分子异质性：不同原发部位的NEC可能存在独特的驱动基因突变（如胰腺NEC常见KRAS、TP53突变），影响免疫原性。 样本量限制：EP-NEC发病率低（占所有神经内分泌肿瘤的10%-20%），导致前瞻性临床试验入组困难，多数数据来自小样本探索性研究或SCLC研究的亚组分析。
结论就是：EP-NEC对于免疫疗法是受益的，但免疫应答和获益程度低于SCLC。
二.024在RP2D15mg/kg下，二线EP-NEC患者orr为33.3%，dcr为48.5%，mpfs4.1个月，6个月os率90%，mOS11.9个月（这个数据应该是混入了三线以上病人的数据，pfs和os数据很棒，但没那么重要，真正炸裂的orr）
这个数据太炸裂了：
1、首先对比下k药单药的orr才是个位数；
2、024单药在EP-NEC一线上的orr大概率要高于二线33.3%这个数的，而在SCLC上的免疫应答又大概率要高于EP-NEC，那推断024在SCLC一线上拿下40%—50%的orr（暂时拍个中值45%）是不是很正常？通过不同的角度得到了与上一篇维立志博管线梳理（5）一致的结果。
三、竞品对比与带来的治疗格局变化（免疫2.0最优解的争夺）
1、对比@高棋剑 高总比较看好的免疫2.0最优解$信达生物(01801)$ 363的orr，二者目前尚未在同一个适应症上相遇，完美错开（024披露数据的sclc、ep-nec、晚期胆囊癌都是能排进恶性程度top5的癌种），但分析个大概趋势还是可以的，024单药在二三线ep-nec能拿下的orr是33%，而信达363的orr数据如下
小细胞肺癌与非小细胞肺癌的治疗难度和免疫治疗获益程度完全不在同一个水位，而ep-nec比小细胞肺癌的免疫应答还要更难些，对比上述数据，形象的看就是富人家的363不缺考试费，去参加期末数学考试，考了3场，得分分别是18、27、35；而穷人家的024因交不起考试费，被迫只能去参加奥数考试（靠提升难度博一个功名），得分33。
至此，363与024在有效性上的差距就已经非常具象化了。
大家可以想象一下024去了非小能拿下什么样的战绩？（年底应会披露），非常期待二者在同一适应症上的硬刚。
关于363的安全性，高总的描述是有问题的，3mg的毒性大幅低于1mg正常么？为何避而不谈呢，免疫药的毒性显露是有延迟的，3mg剂量爬坡的随访时间不够，此处藏拙了，未来RP2D3mg的毒性数据是要远高于24%的。
再对比下024，RP2D15mg在单药组3级及以上不良率16.2%，联合化疗的治疗中，3级及以上免疫相关毒性数据15.4%。
2.PD1/VEGF这类双抗追求的是不同机制的1+1＞2，之所以有这类药存在的空间，本质上还是在维立志博管线梳理（5）中提到的第一代免疫药太弱了，特别是前期应答太低，但363和024走的是追求把1做成10或者100，是真正纯粹的免疫药2.0，属性拉满之后，一旦把前期的应答能力大幅提升，orr和mpfs大幅提升之后还有PD1/VEGF这类药的生存空间还有多少？真正纯粹的免疫药2.0带来长期os显著获益就是水到渠成，根本不会发生讨论hr0.77之后纠结数据走向何方的困境。
最后，还是迫切希望024能够开出篮子试验，把实体瘤饱和式轰炸一遍，把市值拉到1000亿，回归港股通，融一把大钱，火速开临床。