KRAS 突变 NSCLC
中国每年KRAS G12C 突变 NSCLC新发3.4万，美国2.4万。中国每年KRAS 突变 NSCLC新发9.4万例，美国4.9万例（美国有一半多非G12C的市场），美国G12D 占15%，约7300例。目前标准一线：依然按“非驱动基因依赖型”NSCLC流程按 PD-L1 分层的免疫/化疗或免疫联合化疗进行。KRAS的靶向治疗，安进率先在21年FDA加速批准上市，BMS在22年紧随其后，目前获批的适应症都是二线治疗。安进、BMS、罗氏、revolution都在开一线临床（KRAS+免疫）。目前看罗氏的G12C在早期数据中展现明显的优势。revolution的pan-KRAS在KRAS突变的非G12C里进度最快，优势最明显，但安进、礼来、罗氏、勃林格、辉瑞、安斯泰来、百济、桥接生物纷纷紧随其后，加快pan-KRAS的开发。G12D，目前是revolution和劲方生物，二线数据的样本太少，疗效接近，不好判断优劣。KRAS NSCLC这个赛道后续分G12C（暂时看罗氏）、G12D（暂时看劲方生物和revolution）、剩下的由pan-kras（暂时看revolution）解决。从联用方案上来看，SHP2这条线并没有展现太大的联合优势，而应世生物的FAK联合G12C，展现22.3月的PFS（2025-5-31出的），有着极强的竞争力，尽管目前只有31例的数据，但有可能成为KRAS NSCLC的胜负手，但其并没有在美国开出临床。在美国，Verastem的RAF/MEK和FAK与安进的KRAS进行三联方案在NSCLC早期临床探索，与K药也有早期探索。
目前安进和BMS的KRAS美国的用药时长也就6个月，10万美元。FAK+KRAS G12C组合在美国KRAS G12C 突变 NSCLC的临床如果能复制，PFS真能做22月，即使双药定价在一年30万美元，这是一个130亿美元的美国市场。如果后面能和pan-kras联合也有这个水平，那么整个KRAS NSCLC市场可就有260亿美元了。应世生物的FAK联用的并不是最好的KRAS，如果换成安全性和疗效更好的药可能PFS还有加成，如果在安全性没有跑满的基础上再联用免疫治疗呢？（目前主流的方案还是用KRAS+免疫来打一线标准治疗）
当下KRAS 突变 NSCLC标准治疗
1.PD-L1 ≥ 50%：单药 PD-1/PD-L1（如 pembrolizumab/cemiplimab/atezolizumab 等的适应证场景）,Pembrolizumab（KEYNOTE-024）：ORR 44.8% vs 27.8%，PFS 中位数：10.3 vs 6.0 月，OS 26.3 vs 13.4 月，PFS2（到二线后再次进展/死亡）：中位 18.3vs 8.5 月，TRAE≥3级 26.6%。
2.PD-L1 1–49% 或 <1%：非鳞：KEYNOTE-189（pembro+培美+铂）：中位 PFS 9.0 vs 4.9 月；PFS2（从随机化到下一线治疗上的第二次进展/死亡）：17.0 vs 9.0 月，OS：22.0 vs 10.6–10.7 月。5 年 OS 率：19.4% vs 11.3%。TRAE≥3级 57.2%。ORR，TPS 1–49%：50.0%。TPS <1%：33.1%。PD-L1 ≥50%：ORR 61.4%。双抗AK112+化疗 在之前的单臂探索，PFS非鳞13.3月，鳞11.1月。
3.鳞：KEYNOTE-407（pembro+铂+紫杉）：PFS：8.0 vs 5.1 月，OS：17.1 vs 11.6 月；5 年 OS 率：18.4% vs 9.7%。≥3级74.1%。
靶向KRAS 抑制剂的疗法：
1.安进，sotorasib（Lumakras） 于 2021 年 5 月 28 日获 美国 FDA 加速批准，成为全球首个上市的 KRAS G12C 靶向药，二线，既往接受过系统治疗的 KRAS G12C 突变 NSCLC（加速批准）。2025-01-16 sotorasib + panitumumab （抗EGFR抗体）适应症：既往化疗后的 KRAS^G12C 突变 mCRC（FDA 批准）。安进目前正在做一线联合化疗做PD-L1阴性的非鳞（选个PFS 12月的亚组，可能因为本身药效不够），安进的一线甚至无法与K要联用，因为毒性的问题，而罗氏已经开出联合K要的一线了。二线OS不显著，要重新做临床，且后面要被罗氏头对头打。对于安进来说，后面不管是找新的KRAS管线还是联合用药，都非常积极。已储备pan-kras以及超大 umbrella 试验 CodeBreaK 101系统评估与 MEK、EGFR、SHP2、化疗、免疫等多种联用，目前在NSCLC中似乎没找到合适的联合点。以下是详细内容：
KRAS 抑制剂 +化疗： CodeBreaK-202（III 期）：sotorasib + 铂类双药化疗 vs pembrolizumab + 铂类双药化疗（KN189 方案对照），一线，入组 PD-L1＜1% 的非鳞 NSCLC、KRAS G12C 阳性、未经系统治疗；主要终点 PFS（BICR）与 OS；目标样本量约 750；2023-11 启动入组。CodeBreaK-101 一线化疗联合探索（Ib 期，37人）：ORR ≈65%，PFS ≈10.8 月，PD-L1 阴性亚组 mPFS 11.9 个月，联合化疗二线及以上（n≈21，不含KRAS经治的）：mPFS 8.3 mo。
KRAS 抑制剂 +PD-1：sotorasib 与 pembrolizumab 或 atezolizumab 联合的总体 ORR 为 29%，两例 CR，中位缓解持续时间 17.9 个月，3 级肝毒性发生率很高（不同 sotorasib 剂量组 75%–100%）；而先 sotorasib 低剂量 lead-in 再合用时，严重肝毒性显著降低（如 240 mg 组 3级肝毒 20%）。但公司的剂量是在960 mg。
单药：二线，免疫＋含铂化疗经治：CodeBreaK-200（III 期随机；N=345）： mPFS 5.6 vs 4.5 月，ORR ~28.1% vs 13.2%；；≥3级 TRAE 33% vs 40%；OS 无显著差异（10.6 vs 11.3 月，HR 1.01）。脑转移的 PFS 9.6 vs 4.5 mo。如果患者强烈偏好口服、希望减少化疗毒性或存在化疗禁忌，sotorasib 具备实用价值，OS 证据不足。合并 GERD/消化道症状患者需避免 PPI/H2RA。之前二线上市是AA，现在需要重新做新的上市后确认性研究。
KRAS 抑制剂 + MEK 抑制/RAF–MEK：Sotorasib（安进的KRAS G12C）+Avutometinib（Verastem的RAF/MEK） ，RAMP-203，1/2 期，NSCLC，已选 RP2D：avutometinib 4 mg BIW（每28天给药3周）+ sotorasib 960 mg QD 连续给药，药动学无显著 DDI。初步确证 ORR 25%，G12C 抑制剂初治：ORR 40%（2/5）；G12C 抑制剂经治：ORR 14.3%（1/7）。后续还在评估三联（再加 defactinib，FAK抑制剂），2/3 在首个影像复评时肿瘤体积缩小 ≥20%。sotorasib 单药在二线 KRAS G12C 抑制剂未治疗的NSCLC是28%，联合RAF/MEK 抑制是40%（2/5），样本太少，无法判断。
.KRAS 抑制剂 + MEK 抑制/RAF–MEK：安进的Sotorasib + 诺华的Trametinib（MEK 抑制剂）。CRC：既往用过 G12C 抑制剂的人群 ORR 14.3%、DCR ~85%；G12C 抑制剂初治人群 ORR 9.1%、DCR 82%。NSCLC：G12Ci-naïve（n=15）：ORR 20%（3/15）；DCR 87%（13/15）。 既往用过 G12Ci（n=3）：DCR 67%（2/3）。≥3 级 34%。sotorasib 单药在二线G12Ci-naïve是28%，因此联合MEK 抑制无效果。
KRAS 抑制剂 + SHP2 抑制剂：安进，sotorasib + RMC-4630（SHP2i，Revolution），KRAS G12C NSCLC（含既往用过或未用过KRAS）。NSCLC 全体（n=11）：确认部分缓解 27%（3/11）；疾病控制率 64%（7/11）。 KRAS G12C 抑制剂“未治疗”的 NSCLC（n=6）：ORR 50%（3/6），DCR 100%（6/6），KRAS G12C 抑制剂经治的ORR推算是0（0/5）。3级TRAE 22%，剂量限制毒性（DLT）：在 100 mg 与 140 mg 队列各见 1例。sotorasib 单药在二线 KRAS G12C 抑制剂未治疗的NSCLC 的 ORR 28.1%。通过联合SHP2，ORR 50%（3/6），样本太少无法判断。
安进还在积极联合SHP2开早期临床探索：sotorasib + BBP-398（BMS）、sotorasib + TNO155（SHP2i，诺华）、 sotorasib+BAY3498264（拜耳，SHP2i）。
.KRAS 抑制剂 + Pan-ErbB 抑制剂（afatinib）— CodeBreaK-101 生物学逻辑：KRAS 抑制后RTK/ErbB 上行补偿常见；允许既往用过 KRAS G12C 抑制剂（含 sotorasib）的患者入组。ORR：20 mg 组（10人）：20.0%；30 mg 组（23人）：34.8%。效果不行。疾病控制率 DCR：70.0% vs 73.9%。≥G3 TRAE ~30%。既往用过 sotorasib 的患者（n=5）：3 例 SD、1 例 PD、1 例因 AE 退组。也就是既往用过KRAS G12C 抑制剂的ORR是0。
安进的KRAS新一代药：AMG 410 — pan-KRAS 抑制剂。机理：非共价、双状态（GDP-OFF / GTP-ON）结合，广谱突变 + 不碰 HRAS/NRAS可望降低全 RAS 抑制带来的系统毒性；目标是多 KRAS 突变（G12D/G12V/G13D 等）并在多肿瘤模型（CRC/胰腺/肺）显示抑制 RAS-MAPK 信号与肿瘤抑制。 阶段：早期/进入临床首试（I 期）路径；安进官方管线表将 AMG 410 列为实体瘤小分子项目并显示I 期状态。官方对外表述：安进 2025 年“Cracking KRAS”专题与业内报道均将 AMG 410 作为公司后续 KRAS 重点，计划在人群覆盖 CRC/PDAC/NSCLC。
公司内联合：sotorasib + Vectibix®（panitumumab）2025-01 获 FDA 批准用于 KRAS G12C mCRC 化疗难治；这是安进把自家 KRAS 抑制剂 + EGFR 抗体打包的一条 KRAS 生态位延伸路径。CRC方向我会在另外的文章讨论。
2.BMS，通过收购Mirati一举切入，拿到KRAS G12C抑制剂adagrasib（Krazati），2022-12-12，Krazati上市 ， 适应症：既往接受过系统治疗的 KRAS^G12C 突变 NSCLC（加速批准）。2024-06-21 adagrasib + cetuximab（抗EGFR抗体）， 适应症：既往化疗后的 KRAS^G12C 突变 mCRC（加速批准）。开了两个一线，一个是联合K药做PD-L1 ≥ 50%的，PFS有27个多月，这个用来保底。一个是联合K药和化疗做任意PD-L1打标准疗法，但罗氏也开了同样的方式，且罗氏的KRAS单药数据很强。后面通过联合SHP2（与BridgeBio签下BBP-398的全球肿瘤独家许可）和SOS1（Mirati来的MRTX0902），外部合作Verastem的RAF/MEK，目前这几个临床还未看到效果。叫停了G12D后，目前新一代的KRAS还没有推进。
KRAS 抑制剂 +PD-1：adagrasib + pembrolizumab（KRYSTAL-7, 2期）一线 KRAS G12C NSCLC：PD-L1 ≥ 50%亚组：ORR 59–61%；mPFS ≈27.7–28 个月；18 个月 OS 率约 62%。 全体入组（各 PD-L1 水平）：ORR 44%，mPFS 约 11 个月；OS 18.3月，3级TRAE 71%。已经开了两个三期一线注册临床：针对PD-L1 ≥ 50% 的一线，adagrasib + pembrolizumab vs pembrolizumab 单药；主要终点通常为 PFS/OS，正在进行。非鳞NSCLC、KRAS G12C、任意PD-L1的KRYSTAL-4：一线III 期；方案为adagrasib + pembrolizumab + 含铂化疗（pemetrexed+顺/卡铂） vs 安慰剂 + 同步标准三联，2025年4月启动的。
单药：二线，KRYSTAL-12（单药与多西他赛对照；既往 ≥1 线铂类±免疫治疗后）PFS ：5.5 vs 3.8 个月，ORR 32% vs 9%；mDOR 8.31 vs 5.36 个月。二线及以后单药（KRYSTAL-1，注册性 II 期扩展队列） ORR 42.9%（48/112）；mDOR 8.5 个月（95%CI 6.2–13.8）；mPFS 6.5 个月（95%CI 4.7–8.4）；mOS 12.6 个月。治疗相关≥3级不良事件 44.8%，永久停药 6.9%。
KRAS 抑制剂 + MEK 抑制/RAF–MEK：BMS的adagrasib + avutometinib（Verastem的RAF/MEK）：对应的 RAMP-204（NCT05375994）是二联，对 KRAS G12C 抑制剂耐药后 NSCLC。已入组完，还没披露数据。
KRAS 抑制剂 + SHP2 抑制剂：adagrasib + TNO155（SHP2抑制剂），只完成了I期剂量探索/Ⅰb扩展就在未启动II期前终止，共入组≈86例“实体瘤（含NSCLC），未发布结果。2022 年签约引进BMS-986466（shp2）与 adagrasib（± cetuximab）探索在结直肠癌（CRC），提前终止。
adagrasib + SOS1 抑制剂：adagrasib + BI 1701963，因严重毒性终止，未公开疗效数据。adagrasib + MRTX0902（SOS1），KRAS-MAPK通路突变实体瘤，进行中。
adagrasib + EGFR/HER 家族抑制剂（如afatinib）：未有数据。
BMS曾收购Mirati，带来了MRTX1133（KRAS-G12D），2025 年 3 月报道BMS 已终止该项目。
3.divarasib（GDC-6036，罗氏/基因泰克）：二代/新代 G12C 抑制剂，开三期二线单药打sotorasib和adagrasib，开三期一线divarasib +k药（± 化疗）打标准治疗。罗氏的思路是把divarasib（G12C）做成“支点药”（因为其单药效果好），配EGFR/PD-L1/VEGF等多路径场景化组合；同时用G12D与Pan-RAS覆盖突变异质性与获得性耐药的后场。放弃SHP2这条线。罗氏目前在KRAS NSCLC的前景最好，但未来面临这应世生物KRAS+FAK这个方案的压力，看如何选择未来的联合用药。
单药：NSCLC 队列约 63人，既往治疗后（未使用kras）的人群为主，单药ORR 约 55–56%，总体 PFS 约 13.8 个月；在 400 mg 组 PFS 约 15.3 个月，n=44。DOR：DOR 18.0 月。≥3级TRAE约 11%。三期二线临床：KRASCENDO-1：既往治疗（未使用kras），divarasib （400mg）对比 已上市 KRAS G12C 抑制剂（sotorasib 960mg 或 adagrasib 600mg），2024-09-23开始。
KRAS 抑制剂 + Pembrolizumab（± 化疗），未经系统治疗的，确认 divarasib+pembro 在 PD-L1≥1% 的一线 KRAS G12C NSCLC 中的剂量/安全/初步活性，并探索与培美曲塞+含铂的三联。尚未公开成熟的 ORR/PFS 等数据表。
KRAS 抑制剂与 pembrolizumab（PD-1 抑制剂）。三期一线：KRASCENDO-2：一线非鳞非小细胞，divarasib + pembrolizumab 对比 标准 pembro+培美曲塞+含铂化疗/或 pembro 单药（按 PD-L1 分层），非鳞 NSCLC、KRAS G12C 突变的一线标准治疗，计划25年12月开始入组。
KRAS 抑制剂与 atezolizumab（PD-L1 抑制剂），既往治疗：KRAS G12C+ NSCLC，经治为主（90% 既往用过 PD-1/PD-L1，95% 用过含铂化疗，28% 用过其他 KRAS G12C 抑制剂），总体（可评估 n≈38）：确认 ORR 42.1%；G12C 抑制剂初治（G12Ci-naïve）（n≈27）：ORR 55.6%。≥3级 TRAE：约 25–26%（10/39）肝酶≥3级 ≈5%。对初二线KRAS初治患者，ORR跟单药一样。
KRAS 抑制剂与贝伐珠单抗（VEGF），分**剂量爬坡（Stage I）+扩展（Stage II）**两阶段,未披露数据。
KRAS 抑制剂 + SHP2 抑制剂：罗氏的divarasib（GDC-6036） + migoprotafib（GDC-1971，SHP2i） ， NSCLC 74例，既往系统治疗线0–7线（中位2线）；分层接受divarasib 200/400 mg + migoprotafib 20/40/60 mg。未经KRAS G12C抑制剂暴露的48例：ORR 43.8%；mPFS 15.2个月。 安全性（全部74例）：≥3–4级TRAE发生于32/74（≈43%），腹泻（14.9%）是最多的三级不良。因TRAE导致divarasib降剂量 31.1%，migoprotafib降剂量 43.2%；停用：divarasib 2.7%，migoprotafib 6.8%。罗氏的divarasib+shp2效果最好，pfs15.2月，但divarasib单药临床pfs13.8月，似乎提升效果不大，且三级TRAE从10%+提高到40%+。罗氏之前从外部引进GDC-1971（SHP2抑制剂），但疗效没有优于单药多少，毒性加了很多，最后终止合作。
KRAS继续补充RG6620（KRAS G12D）、RG6505（Pan-RAS）管线。
KRAS G12C的结合效率k_inact/K_i：divarasib（~7.1e5） ≥ olomorasib（~2.5–5.2e5） ≫ adagrasib（~3.5e4） > sotorasib（~1e4）
4.礼来的Olomorasib。正在开展三个三期一线临床，一个联合k药做PD-L1≥50%，一个是联合k药+化疗做全PD-L1人群，一个是与标准免疫联合围手术/不可切除的 III 期 NSCLC。联合k药的6个月PFS率77%是高PD-L1的数据，所以不好判断全人群的疗效。公司同时启动KRAS G12D和pan-KRAS。在联用方面在新机制上也在探索。
KRAS 抑制剂+ PD-1 抑制剂：一线：olomorasib + pembrolizumab：ORR 77%（n=17），6 与 12 个月 PFS 率均为 72.8%，38% 有脑转，≥3–4级TRAE：约27%。在 olomorasib 100 mg 组总体 ORR 71%（n=82），PD-L1 ≥50% 人群 ORR 85%，6 个月 PFS 率 77%；中位随访 7.6 个月时，中位 DoR 未达。二线：olomorasib + pembrolizumab，ORR ~40%（n=43），81% 接受过免疫治疗。
KRAS 抑制剂与 PD-1 抑制剂+化疗：一线：olomorasib + pembro +（培美曲塞+含铂）（n=77）：ORR 61%，DCR 90%，各PD-L1层级均出现早期缓解，安全性可管理，据此选择 100 mg（BID） 进入 SUNRAY-01 三联方案。≥3级为：贫血 14%、中性粒细胞减少 12%、ALT 升高 12%、AST 升高 12%。
单药：二线，NSCLC-naïve（未用过G12C抑制剂）n=42：mPFS 7.9个月。NSCLC-既往用过G12C抑制剂，n=39：ORR 41%，mPFS 8.1个月；并观察到可测量脑转移患者的中枢神经系统（CNS）应答。总体≥3级TRAE：约5%≥3级TRAE（157例全人群）。
KRAS G12D启动：2024-09，招募中。pan-KRAS启动：2024-10，招募中。
ERK1/2 抑制剂 LY3214996，礼来倾向将 LY3214996 用作联用工具药在 EGFR 再挑战、CDK4/6 联用、CNS 可行性 等方向由多中心/机构发起研究推动；并未见明确注册路径时间表。
SHP2+EGFR（cetuximab，礼来）：处于预临床层面的联用评估，未见继续推进的公开注册路径。
atebimetinib（双位点MEK抑制） + olomorasib（KRAS 礼来）：KRAS G12C 抑制后，肿瘤常通过 RTK/SHP2/SOS1 上游回馈或并行通路**“反弹”恢复 ERK 活性；在 KRAS 上游（或 KRAS 本体）与MEK 下游同时施压，可延缓/降低 ERK 再激活与获得性耐药。联用处在“即将入临床”阶段，还没有组合疗法的人体疗效读出
defactinib（FAKi） + avutometinib（RAF/MEK clamp） + cetuximab（EGFR），处于 II 期、尚无公开疗效读出，建立在“双联（avutometinib+defactinib）已获批并明确 RP2D**、以及与 cetuximab 的机制互补上，目标是针对 EGFR 再挑战场景的获得性耐药做“上下游+旁路”的三点合围。既往对 EGFR 抗体（cetuximab 或 panitumumab）至少16周有过 CR/PR 后进展的不可切除/转移性结直肠癌；且在一线诊断时KRAS/NRAS/BRAF V600E/EGFR-ECD 均为野生型
5.Revolution，PDAC与G12C NSCLC是双主场，资源集中在三款G12C、G12D、pan-KRAS。G12C的市场暂时看没戏。pan-kras单药已经开出注册临床用于NSCLC 2L/3L（RAS-mut）对照多西他赛，禁既往 RAS 抑制剂，从目前公布的数据看效果也不错，安全性也好，全球最快（罗氏那个只能做G12C），目前追赶者也看不到可以挑战的数据，即使剔除G12C的市场美国也有2.5万人。pan-kras已经开出一线和二线PDAC三期临床，看能否抢占市场（将在以后的文章讨论）。RVMD现阶段把资源更多放在6236 （pan-kras）作为骨架去叠加位点选择性 RAS(ON)、或与化疗／免疫（PD-1/VEGF 双特）联用。
elironrasib（RMC-6291，KRAS G12C），二线，既往用过 G12C(OFF)：n=10，ORR 50%（5/10，含 1 例未确认），DCR 100%（10/10）。未用过 G12C(OFF)：n=7，ORR 43%（3/7），DCR 100%（7/7）。安全集：QT 间期延长 3级：7/63（11%）；腹泻 3级：1/63（2%）；未见 4/5 级 TRAE/相关 SAE。
elironrasib（G12C） + pembrolizumab（一线）n=8；安全可接受，≥3 级 TRAE 25%（2/8）；在 PD-L1 TPS ≥50% 的可评估 n=5 中：ORR 100%、DCR 100%
elironrasib （G12C）+ daraxonrasib（RMC-6236，pan-RAS）74例，跨肿瘤（含 NSCLC）≥3级TRAE：16/74（22%）；1 例 4级低钾。目前还未披露疗效
RMC-6236（pan-RAS） ，单药，既治 NSCLC（KRAS G12X，不含 G12C），按 120–220 mg QD，2L/3L，ORR 38%（n=40）；中位 PFS 9.8 个月；中位缓解持续时间 DoR 15.1 月。中位 OS 17.7 个月。≥3 级 TRAE 12/73（16%）。而之前的标准疗法如Docetaxel 单药或Docetaxel + Ramucirumab，PFS也就3-4月。AK112在PD-1+含铂失败后联合多西他赛也就7月PFS。除非是EGFR突变的，靶向 EGFR 与 MET的双抗Amivantamab在EGFR经治的PFS是8.3月，但这种KRAS突变中携带EGFR突变的人群只有1%。这个有希望拿下KRAS（剔除G12C） NSCLC的二线适应症。
RMC-6236 + pembrolizumab（±化疗）（1L，总 n=10；可评估 n=7，TPS ≥50%。ORR 86%（6/7 或以上）、DCR 100%（7/7）。RMC-6236 + pembrolizumab + 化疗（1L，TPS <50%；可评估 n=10）：ORR 60%（6/10）、DCR 90%（9/10）。从ORR看一线也能赢，但目前样本还太少。
RMC-9805（KRAS(ON) G12D），RP2D 1200mg，n=18，ORR 61%；DCR 89%。既往治疗线数中位2；86%既往用过含铂，86%用过免疫；21%基线脑转移。安全性（1200 mg组，n=90）：3级TRAE发生率约2%。
SHP2：早期曾与 Sanofi 合作+做过与 MEK（cobimetinib）和与 G12C-OFF（AMG510）的联用探索；2022 年 Sanofi 终止合作后，RVMD 收回全球权益。战略重心转向 RAS(ON) 主线。MEK 联用主要出现在早期的 SHP2 方案（RMC-4630+cobimetinib）。在 RAS(ON) 路线下，RVMD现阶段把资源更多放在6236 作为骨架去叠加位点选择性 RAS(ON)、或与化疗／免疫（PD-1/VEGF 双特）联用。
在 PDAC/NSCLC 正评估与化疗（GnP 一线）和免疫（与 Summit 的 ivonescimab（PD-1/VEGF））的组合，以提升深度与持久性。
与 Royalty Pharma 达成最高 20 亿美元的灵活融资（含对 6236 的合成版税与贷款），以支持全球 3 期与商业化准备。
RMC-5127（KRAS G12V 选择性）在 PDAC 中 G12V 约占 ~30–35%，CRC 约 ~25–30%，NSCLC 约 ~20% 左右。RVMD 已有 G12D（RMC-9805） 与 G12C（RMC-6291），叠加 G12V（RMC-5127） 后，基本覆盖 PDAC 与 CRC 的主流等位基因组合。
6.益方生物/正大天晴的D-1553（KRAS G12C），既往均接受过含铂化疗 + 抗 PD-(L)1后进展；给药 600 mg BID，n=123。ORR 52%，DCR 88.6%；中位 DOR 12.5 月；中位 PFS 9.1 月；中位 OS 14.1 月。TRAE ≥3 级 50%。数据不如罗氏。
7.加科思的glecirasib （KRAS G12C） + JAB-3312（SHP2i）：NSCLC 一线注册性 III 期：glecirasib + JAB-3312 vs PD-1（替雷利珠单抗）+培美曲塞+卡铂，口服双靶对比静脉免疫化疗的头对头；2024 年 2 月获中国 CDE 批准设计，8 月完成首例给药。 早期临床kras+shp2：102 例一线 NSCLC 患者中，ORR 64.7–70.6%、mPFS 12.2 个月；在 800 mg + 2 mg（1/1） 的“最优组”，cORR 77.4%，>50% 肿瘤缩小占 54.8%，≥3 级 TRAE 约 43.8%。由于没有一线单药的数据暂时看不出SHP2的疗效加成，总体来说这个PFS还可以，但不如罗氏的，更不如FAK+KRAS方案的。2025 年 5 月获中国 NMPA 批准glecirasib 单药用于二线及以上KRAS G12C 突变 NSCLC，NSCLC 二线+ 注册性 II 期：口服 800 mg QD。 ORR 47.9%；mPFS 8.2 月；mOS 13.6–17.5 月，≥3级TRAE 约为 39–40%。JAB-23E73（口服 pan-KRAS 抑制剂，RAS(ON)/RAS(OFF) 双位态） 单药，KRAS 改变的晚期实体瘤，2025-07-02 美国首例入组给药，中国首例给药：2024-11-25。双态位更容易抗反弹，但代价可能是更难做出好的治疗窗口，毒性不好把握。看最后出来的临床数据。pan-kras先发优势被revolution占了，如果做不出最好的数据，后面还有一堆巨头跟着。
8. 诺华的JDQ443（KRAS 抑制剂） + TNO155（SHP2i，诺华）。既往用过 KRAS G12C 抑制剂（n=12）：ORR 33.3%，DCR 66.7%；CR 8.3%，PR 25.0%。 KRAS G12C 抑制剂初治（n=12）：ORR 33.3%（均为 PR），DCR 83.3%。≥3 级 TRAE 36%。单药治疗，RP2D 200 mg BID：确认 ORR 54.5%（6/11），≥3 级 7.1%。暂时看不出SHP2的疗效加成。2024 年中，诺华已战略性停止 opnurasib（JDQ443）全线开发。SHP2（TNO155）：仍是公司在 RAS/MAPK 的核心，但目前没有跑出来的临床方案。
9.N10018（应世生物，FAK 抑制剂）＋D-1553（益方生物，KRAS G12C 抑制剂）在一线 KRAS G12C 突变 NSCLC（以非鳞癌为主，不设定 TPS 要求）。ORR ≈90%、mPFS ≈22.3 个月、mDOR ≈19.4 个月，mOS 未到达（31 例）。推荐 II 期剂量为 Ifebemtinib 100 mg 每日一次（qd）＋ D-1553 600 mg 每日两次（bid）。8名患者(24.2%)出現嚴重不良事件（包括腹瀉、腸炎、外周水腫和蛋白尿），該等事件也均被認為與D-1553 (garsorasib)相關；13名患者(39.4%)出 現了≥3級的不良事件，該等事件也均與D-1553 (garsorasib)相關。大多數與ifebemtinib 相關的不良事件為1級或2級。≥3 级（Grade-3）治疗相关不良事件（TRAEs）为 6/33 = 18.1%；另外 ifebemtinib-related SAE 为 4/33 = 12.1%。中国注册性 III 期已启动，对照组是PD-1/PD-L1 抑制剂 + 培美曲塞 + 含铂化疗。
10.劲方生物的：氟泽雷塞（KRAS G12C 抑制剂），二线，n=116，ORR 49.1%；DCR 90.5%；mPFS 9.7 月，2024-08-22 获中国 NMPA 批准治疗 KRAS G12C 突变晚期 NSCLC（二线及以后），≥3 级 ≈31%。此数据不如罗氏。
一线联合西妥昔单抗（EGFR；欧洲多中心）， n=47，中位随访 12.8 月。总体疗效：ORR 80%（确认 ORR 68.9%）；DCR 100%；mPFS 12.5 月。≥3 级 14.9%。≥50% 肿瘤缩小 57.8%；脑转移（~34%）患者系统性 ORR 71.4%。一线 KROCUS 的III 期规划（PD-L1<50%）正在推进
GFH375 / VS-7375（KRAS G12D “ON/OFF” 抑制剂），NSCLC 全剂量可评估 n=26：ORR 57.7%/DCR 88.5%；RP2D 600 mg 队列 n=16：ORR 68.8%/DCR 93.8%。≥3 级主要为中性粒下降（~8%）与腹泻（~5%）。64.3% 接受过≥2 线系统治疗；96.4% 既往用过 PD-1/PD-L1 抑制剂。
11.其余PAN-KRAS：安进 AMG-410（宣称 H/NRAS-sparing 的pan-KRAS ON/OFF 抑制剂）：H/NRAS-sparing 可以降低毒性。已启动 I/ Ib 期 FIH 研究，适应症覆盖 KRAS 改变的实体瘤；设计含单药与帕博利珠单抗、帕尼单抗联合队列。迄今无人体疗效读出公开。礼来LY4066434（口服 pan-KRAS 抑制剂），I 期 FIH 在研；纳入 KRAS G12C/D/V/A/S、G13D 等突变的多瘤种；设单药与 SOC 联合（含 西妥昔单抗/化疗 等）队列。勃林格殷格翰 ，BI-1701963（SOS1::KRAS 抑制剂，功能性 pan-KRAS 上游抑制）：I 期完成/进行中（单药与 曲美替尼、KRAS G12C 抑制剂等联合探索）。BI-2865 / BI-2493（非共价 pan-KRAS-OFF 直靶抑制剂）：当前前临床显示对多 KRAS 等位点及 KRAS 野生型扩增模型有活性，尚未入临床。辉瑞 PF-07934040（口服 pan-KRAS 抑制剂）：I 期在研且入组中；布局广泛的扩展队列： 单药扩展：2-3 线 PDAC/CRC/NSCLC； 联合：PDAC 一线（+吉西他滨+白蛋白紫杉醇）、CRC 一线（+FOLFOX+贝伐珠单抗）、CRC 2-3 线（+西妥昔单抗）、NSCLC 一线（+帕博利珠单抗 或 +帕博利珠单抗+含铂化疗）。安斯泰来 ASP5834（静脉给药，pan-KRAS 降解剂）：I 期 FIH 已登记；设单药与 帕尼单抗 联合（CRC）两条剂量探索/扩展路径；暂无人体数据。百济BGB-53038（口服、宣称 KRAS 选择、H/NRAS sparing 的 pan-KRAS 抑制剂）：I 期 FIH在研；单药剂量爬坡 + 安全扩展，并设两条联合扩展：非鳞 NSCLC（+替雷利珠单抗）、CRC（+西妥昔单抗）；纳入KRAS 突变或扩增。桥接生物 BBO-11818（口服、双态 ON/OFF 直靶 pan-KRAS 抑制剂）：I 期 FIH进行中，已首例给药；设计含单药与多组合：NSCLC 一线（+帕博利珠单抗±含铂+培美曲塞）、CRC（+西妥昔单抗）；也覆盖 PDAC 等；尚无人体疗效数据公开；AACR 2025 报告了前临床联合优势。
NSCLC KRAS联用思路：
KRAS ＋FAK 、 KRAS ＋SHP2／SOS1／MEK、KRAS +免疫疗法（单抗、双抗）、KRAS +化疗、KRAS +EGFR。
KRAS + FAK：对付的是细胞外基质/整合素→FAK→YAP/TAZ这条“黏附–力学–EMT/免疫排斥”轴，很多 KRAS^G12C 抑制后出现的黏附与FAK/SRC回路反弹。对付肿瘤的“硬基质、黏附、EMT、免疫冷”）。这条通路仅应世生物出的临床数据，ORR 90%（2024-06-04），mPFS 22.3 月（2025-5-31），由于才出的PFS，预计后面将有很多临床开启。
SHP2／SOS1／MEK：封堵的是RTK→SHP2→SOS1→RAS/MAPK的通用上游反馈与下游逃逸，压制 MAPK 反弹，也更容易与免疫治疗形成协同，缺点是皮疹/肝毒需要精细管理。这条通路有非常多的临床。联合SHP2，从目前已有数据的四个临床来看，有点疗效但不是很显著。SHP2赛道过去两年经历退潮，Roche/AbbVie/Erasca等项目相继收缩，BMS与Pfizer仍在坚守，但行业对剂量窗与皮疹/胃肠毒性管理更加保守务实。
KRAS +MEK，目前有早期临床在探索，没有数据出来。KRAS 抑制剂 + MEK 抑制/RAF–MEK，目前只获批了一个罕见病复发性低级别浆液性卵巢癌（LGSOC），其他临床的数据都不太行。