亚盛-多发性骨髓瘤MM
MM 是“骨髓里的浆细胞癌”，会分泌单克隆免疫球蛋白（M 蛋白/轻链），逐步造成骨、肾、造血与免疫功能损伤。它与MDS的区别是，MDS是骨髓里的造血干/祖细胞克隆异常 引起无效造血 从而导致贫血、中性粒细胞、血小板减少。两者都可“贫血+乏力”，但 MM 常伴 M 蛋白/骨痛/肾损。
MM的四类损伤：高钙（C）、肾损害（R）、贫血（A）、骨病变/疼痛或骨折（B）
2025 年美国估计新发约 36110 例，死亡约 12030 例，存量20万人，大多数患者诊断时 ≥65 岁，平均诊断年龄约 69 岁。移植8300人。移植者5年的OS率80%，不移植者D-Rd方案的 OS 90月。
初诊分层：确认CRAB/SLiM标准、ISS/R-ISS、FISH/NGS（del(17p)、t(4;14)、t(14;16)、1q增多等高危标志），评估脏器功能与脆弱度。
移植
MM首选自体移植（ASCT），而非常规做异基因移植（allo-HCT）。原因是自体能在低治疗相关死亡率（TRM）和无GVHD的前提下，稳定带来更深缓解与更长首个无进展期；异体虽有“移植物抗骨髓瘤（GvM）”效应、复发率更低的潜力，但TRM/GVHD代价高且未证实总体生存优势。异基因移植（allo-HCT）“死亡率高”的核心原因在于免疫学并发症（尤其移植物抗宿主病，GVHD）与长期免疫抑制引发的感染叠加，再加上预处理方案的器官毒性、移植物失败、肺部并发症（IPS/DAH/晚期非感染性肺病）等，共同导致非复发死亡（NRM/TRM）。AML 做异基因移植，2年NRM约 11%/16%/27%/33%（由低→高风险），AML必须用异体的原因是可以降低复发。
MM的治疗历史
MM在1996年以前是以化疗+激素，MP（美法仑+泼尼松）为治疗方案，不做移植，当时的OS是3年。1996-2003年确立了耐受人群的自体移植作为一线方案。
1996：法国 IFM 研究显示高剂量美法仑+ASCT 相比常规化疗显著延长无事件生存和总生存 首次建立优势。
2003：英国 MRC Myeloma VII再次证实高剂量治疗+ASCT 优于标准剂量方案 → 巩固为“可移植患者”的一线标准策略。
这之后，市场根据患者身体条件分为两条线，一条是移植者的治疗方案，一条是不移植者。
移植者的治疗路径如下：
1997–2002，以VAD（长春新碱/多柔比星/地塞米松）或TD（沙利度胺/地塞米松）作诱导，进入ASCT，巩固治疗没有标准方案。
2010年，确立了VTD（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）三联方案成为主流诱导，诱导后 CR/近CR：31% vs 11%。
2012年，来那度胺一线治疗坐实移植后维持治疗，PFS 41 vs 23 个月，4 年 OS 相近。
2015年，VRd （硼替佐米+来那度胺+地塞米松）三联确立移植者治疗的诱导+维持（来那度胺）一线方案，PFS：43 vs 30 个月，OS：75 vs 64 个月。
2017年IFM/DFCI 2009临床：早期ASCT vs VRd不移植在现代三联背景下，VRd+ASCT较单纯VRd（不做 upfront 移植）显著延长PFS，OS无差异；巩固与1年维持纳入路径。此后VRd诱导→ASCT→VRd巩固→来那度胺维持成为标准范式。
2019–2020，CASSIOPEIA：D-VTd优于VTd，PFS，83.7 个月 vs 52.8 个月。欧盟委员会于2020-01-20批准 D-VTd 用于可移植NDMM。2019-09-26，FDA批准达雷妥尤单抗（IV）+VTd用于可移植NDMM的诱导+巩固。
2021–2023，FORTE 显示KRd诱导+ASCT并以KRd或Len维持可带来更深缓解/更长PFS，3年PFS 75% vs 65%，HR 0.64。ATLAS三期临床验证，KRd 维持 vs R 单药：中位PFS 59.1 vs 41.4个月；HR 0.51。KRd成为部分中心的高强度诱导选择。卡非佐米是第二代选择性蛋白酶体抑制剂替代硼替佐米的。
2022年DETERMINATION（NEJM）：VRd+ASCT再次证明PFS优势 在Len维持直至进展，早期ASCT仍显著延长mPFS 67.5 vs 46.2 月（5 年 OS 80.7% vs 79.2%），进一步巩固“三联/四联+ASCT+维持”的一线总框架。≥3 级治疗相关不良事件 94.2% vs 78.2%。
2024年四联方案（D-VRd）确立，PERSEUS，4年PFS率：D-VRd 84.3% vs VRd 67.7%。FDA于7月30日批准 D-VRd用于可移植NDMM 的诱导+巩固并配套（达雷妥尤单抗+来那度胺）或 来那度胺维持。标准危多为来那度胺单药维持，高危更倾向双药维持（硼替佐米+来那度胺）。在移植后维持，达雷妥尤单抗+来那度胺（D-R）在 NCCN 属于 （其他推荐）/Category 2A。
不移植者的治疗路径如下：
2006–2007，美法仑+泼尼松+沙利度胺（MPT）优于MP，3年OS：MPT 80% vs MP 64%。
2008 ，VISTA研究证实硼替佐米+MP（VMP）显著优于MP，确立VMP为不移植一线强力方案（尤其欧洲），中位OS：56.4个月（VMP）vs 43.1个月（MP）。
2010，VMPT（硼替佐米+美法仑+泼尼松+沙利度胺）→VT （硼替佐米+沙利度胺）维持 vs VMP显示PFS优势。mPFS 35.3 vs 24.8 月，5年OS 61% vs 51%。采用受毒性限制，外周神经病变过多。
2012，MPR-R（诱导MPR（美法仑+泼尼松+来那度胺）→来那度胺维持）显著延长PFS MM-015证实MPR-R优于MPR/MP，奠定维持理念。中位PFS：31个月 vs 14个月，OS：随访时未见显著差异（受后续治疗影响大）。
2014，FIRST试验证实持续来那度胺+地塞米松（Rd）优于MPT（含OS获益）把美国不移植一线从含沙利度胺的 MPT切换到连续Rd作为主路径，确立了一直给药到进展。PFS：25.5个月（Rd-持续） vs 20.7个月（Rd-18） vs 21.2个月（MPT），中位OS 59.1个月（Rd-持续） vs 49.1个月（MPT）。
2016/2017，SWOG S0777：VRd > Rd，无意立即移植人群（多数为不移植/延期移植）中，VRd较Rd显著延长PFS/OS，催生了VRd-lite（周给硼替佐米、降强度）在适度体能人群中的一线应用。中位PFS：43.0 vs 30.0个月，中位OS：75.0 vs 64.0个月。
2018，ALCYONE：D-VMP成为不移植新标准之一 达雷妥尤单抗+D-VMP显著优于VMP并获批，成为欧洲/多地区不移植一线主力组合。PFS 36.4 vs 19.3 月，OS 83.0 vs 53.6 月。
2019，MAIA：D-Rd的CD38三联范式D-Rd较Rd，mPFS进一步拉大到约61.9 vs 34.4个月，OS约90.3个月对64.1个月，D-Rd显著提高MRD阴性率（32% vs 11%），随后被各大指南列为不移植首选。2020 Dara 皮下制剂（Faspro）获批，D-Rd/D-VMP给药便利性大幅提升，加速其一线渗透。
2021，EHA-ESMO 指南：D-Rd与D-VMP并列不移植标准 欧洲权威路径把两套CD38三联都写入一线首选。
2023，VRd-lite（周给 V + 低强度）在老年适度体能者的可行优选（实践共识增强） 多项回顾/队列与专家共识推动周给V+降强度成为“既要疗效也要耐受”的现实方案。中位 PFS 35.1 月，外周神经病变仅 1 例 ≥3 级。
2024，Isa-VRd（异达妥+VRd）在不移植人群获FDA批准 IMROZ显示与VRd相比PFS显著改善，FDA于2024-09-20批准Isa-VRd用于不适合自体移植一线，60个月PFS率：Isa-VRd 63.2% vs VRd 45.2%，静脉给药，赛诺菲。在不移植人群，D-Rd与Isa-VRd有竞争了，前者皮下，后者静脉。
2025，CEPHEUS公布：D-VRd在“不移植或延期移植”人群优于VRd（终末PFS分析） 进一步巩固抗CD38+三联/四联在NTE中的优势格局，目前还没获批不移植的四联方案。D-VRd对照VRd，PFS：HR 0.57；中位 PFS 未达到 vs 52.6 月；54 月 PFS 率 68.1% vs 49.5%；MRD⁻（10⁻⁵） 60.9% vs 39.4%。D-VRd 与 D-Rd（MAIA）构成两条主流达雷妥尤单抗方案；是否加 V（VRd→D-VRd）更多取决于体能/周给可行性/神经毒性顾虑与深度优先目标。 多国指南与综述都建议按 IMWG 脆弱度评分。这类人群往往更能长期承受 D-Rd（毒性与就诊负担更低），而 D-VRd/VRd 的累积毒性与管理成本更高。
MM联用的四款药：来那度胺、达雷妥尤单抗、硼替佐米、地塞米松。其中出来两款百亿美元的大药，来那度胺和达雷妥尤单抗，现在这俩药依然在移植者和不移植者的一线方案中占据主要位置，来那度胺在2021年就专利到期，峰值在121亿。达雷妥尤单抗今年140亿美元，还有20%的增速。如果两药专利都不到期，今年估计合计销售破300亿美元了。由于OS长，这俩药获批适应症时以PFS为主要终点。
四药联用的治疗逻辑
MM的病因是多步演化的结果：1.遗传启动 + 进化：早期常见IGH易位（如 t(11;14)、t(4;14)）或高倍体；随后不断积累次级突变（RAS/MAPK、MYC、1q扩增、TP53缺失等），形成克隆与亚克隆。2.骨髓微环境喂养：基质细胞/巨噬/内皮细胞分泌 IL-6、BAFF、APRIL 等，让瘤细胞更抗凋亡；同时驱动溶骨（RANKL↑、DKK1↑）。3.免疫逃逸：T细胞疲惫、抑制性细胞（Tregs/MDSCs）增多，瘤细胞表面 CD38 高表达 等，使其躲过免疫清除。
MM很少有专门靶向药，因为大部分不是靠一个必需突变活着，堵一个口，旁路就起。治疗压力一来，主克隆/副克隆此起彼伏，易耐药。很多异常是“转录/表观层面”改写（如t(4;14)的NSD2/MMSET），药物难以精确命中。与其盯某个罕见突变，不如打它的共性依赖（蛋白应激、免疫清除、基因调控网络）。这也是PI+IMiD+抗CD38成为主轴的生物学理由。
达雷妥尤单抗D（抗CD38）：对准免疫逃逸，盯着CD38把髓浆细胞直接清掉（补体、ADCC/ADCP等），还能整理免疫环境，更容易达到更深缓解/MRD阴性。加上去普遍能显著拉长PFS，而且耐受好。靶点普适：CD38 在恶性浆细胞普遍高表达，无需分子分型挑人，适配面广。毒性谱互补：DARA 本身药代/相互作用少（单抗），主要问题是早期输注反应与感染风险，相对不叠加外周神经毒/心毒，便于和 IMiD/PI协同。
来那度胺R（IMiD）：来那度胺（Len）属于第二代IMiD，取代了沙利度胺（Thal），原因是疗效证据更强、可长期给药、外周神经病变更少。一边抑制骨髓瘤细胞增殖，一边调动T细胞/NK细胞，和抗CD38抗体配合更强，显著增强达雷妥尤单抗的ADCC效应（抗体依赖的细胞介导细胞毒作用）。可口服、能长期吃，、可按肾功能降阶。这让“持续治疗/维持”在老年与合并症人群成为现实，长期门诊管理成本—获益比优。
硼替佐米V（PI）：抑制蛋白酶体，杀伤快、对肾功能不好、t(4;14)/del(17p)等高危患者尤其重要。缺点是打针+周给、外周神经病变和带状疱疹风险。
地塞米松d（激素）：本身就杀瘤，能显著增强上面三种药的效果；还减少单抗输注反应、缓解疼痛炎症、改善症状。便宜、可快速见效、可灵活减量，几乎所有方案都离不开它。
为什么更容易先拿掉硼替佐米？很多不移植/延期移植患者，用D+R+d（三联）已经能达到非常强的疗效与持久度；这时再加V的边际收益相对变小，但门诊负担和神经毒性却明显上升。V更像前期快速降负荷的工具，等肿瘤压下去后，保留D与R长期控场，把V撤掉很常见。
来那度胺R的作用是长期控场，达雷妥尤单抗D的作用把深度做出来，地塞米松d的作用既增敏又快速缓解症状。硼替佐米V的作用起始快速削负荷，尤其救急。
基于分子标志物
t(11;14) → BCL-2更依赖 → 维奈克拉，维奈克拉在这群体反应更好；但在未筛选人群里曾出现早期死亡增加（BELLINI）。同类三期（CANOVA，VenDex对PomDex）PFS未达显著，但在生物学选择好的亚组仍有信号。NCCN把Ven+dex（±达雷/±PI）列为t(11;14)复发MM的治疗选项。
BRAF V600E（约3–10%）→ BRAF/MEK抑制，个案与小系列显示达拉非尼+曲美替尼在这小群体可奏效（多为“个例/篮子研究”层级，非标准一线）。
t(4;14)：理论上FGFR3/NSD2驱动，但FGFR抑制剂临床转化有限；反而是蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）显著改善了这群体的长期结局，成了“功能性精准”的代表。
针对不移植人群的CEPHEUS的高危亚组（del17p、t(4;14)、t(14;16)），52 例（D-VRd 27；VRd 25），中位PFS 39.8 vs 31.7 月 与 HR 0.88，未达显著，官方解释是：样本量小、D-VRd 组治疗周期更短导致缺失的 MRD 随访样本更多，对结果有影响”，这部分人群占25%。
针对移植人群的PERSEUS，高危= del17p / t(4;14) / t(14;16)）：D-VRd 组：76 例；VRd 组：78 例（合计 154 例），PFS HR = 0.59（95%CI 0.36–0.99）
靶点抗原表达：BCMA / GPRC5D（多数MM表达BCMA）。BCMA定向：CAR-T（Cilta-cel/Carvykti；Ide-cel/Abecma），或双特异抗体（Teclistamab/Elranatamab）；GPRC5D定向：Talquetamab。多线复发或三类耐药：优先考虑BCMA定向（CAR-T或双抗），或GPRC5D双抗作为非交叉机制出路。
硼替佐米
武田。2003年FDA获批MM的经治后进展市场，2008年批准初治MM一线（经典VMP：硼替佐米+美法仑+泼尼松），2012-01-23：批准皮下给药适用于全部已批准适应症，2013年全球销售峰值约26亿美元。后面开始下滑是因为一线不移植人群从“含美法仑方案”切到连续来那度胺+地塞米松（Rd）路径。达雷妥尤单抗进入前线后，也以D+Rd作为不适合移植人群的主要方案，硼替佐米在不移植人群被剔除方案了，2025年的临床又加上了，能获得更好的PFS和MRD⁻。之所以加加减减是因为加上硼替佐米疗效好，但毒性变大不小，SWOG S0777 中 VRd 的≥3 级神经毒性明显高于 Rd（24% vs 5% ）；很多患者因此提前停 V。并且硼替佐米的给药特别麻烦，比如诱导期打8个周期，21天一轮，每个周期打第1/4/8/11天。2022年专利到期。
来那度胺
BMS的。2006年获批MM复发难治3亿美元，2012年移植者和非移植者一线维持治疗，销售37亿美元，2014年2月获批非移植人群一线从诱导开始，2015年获批移植者一线从诱导开始，2021年121亿美元专利到期，2024年58亿美元。MM收入占比90%。
达雷妥尤单抗
强生。抗CD38单抗，25年预计140亿美元销售，增长20%，美国占56%。适应症有MM和AL，MM估计有130亿美元的销售。D-Rd 在 MAIA 随访里中位治疗时长≈47.5 个月。2029年专利到期，皮下注射32年到期。
不移植者（D-Rd）第1年（23针）：毛额 23.8 万美元；净额（按降20%） 19.0 万/人·年。其后（13针/年）：毛额 13.4 万；净额 10.7 万/人·年。
移植者（D-VRd→D+R维持）第1年（16–22针）：毛额 16.5–22.7 万；净额区间 13-18.2 万/人·年。第2年起若处于维持（13针/年）：毛额 13.4 万；净额区间 10.7 万/人·年。
2012-08-30，Genmab 将达雷妥尤单抗的全球开发与商业化权以独家许可授予强生，首付5500万美元，里程碑10亿美元，分成12-20%。2015年美国上市后的4年时间，上市了8个适应症，2个剂型。
美国首批上市（首适应症）：2015-11-16。皮下制剂 Faspro 上市：2020-05-01
美国各适应症/方案的获批时间线（MM）
复发/难治（R/R）
单药 D（≥3线，含PI与IMiD或对二者双耐）：2015-11-16（加速批准）。
D+Rd（既往≥1线后）：2016-11-21。治疗时长34.3月
D+Vd（既往≥1线后）：2016-11-21。治疗时长13.4月
D+Pd（既往≥2线且含来那度胺与PI）：2017-06-16。治疗时长11.5月
D+Kd（carfilzomib+dex）（既往1–3线后）：2020-08-20。治疗时长11.8月
一线（新诊断，NDMM）
D+VMP（不适合移植，TI）：2018-05-08（ALCYONE）。 治疗时长14.7月。
D+Rd（不适合移植，TI；MAIA）：2019-06-27。治疗时长47.5月。
D+VTd（适合移植，TE；诱导+巩固，CASSIOPEIA）：2019-09-26。
D+VRd（适合移植；诱导+巩固，TE；PERSEUS）：2024-07-30。诱导中位时长 6.1 个月，巩固在移植后30–60天启动，再过~2个月进入维持，真实世界71.1%患者在随访期接受了移植，2年OS率：D-VRd 94% vs VRd 91%；4年PFS率：D-VRd 84.3% vs VRd 67.7%。
AL 轻链淀粉样变（Faspro + VCd；加速批准）：2021-01-15。治疗时长21.3月
当前一线标准治疗MM
适合移植
首选路径：D-VRd → 采干 → ASCT（Mel200预处理，自体移植）→ D+R维持（MRD指导）。D-VRd（达雷妥尤单抗+硼替佐米+来那度胺+地塞米松）显著提高MRD阴性率并显著延长PFS；方案含D+R维持，并设MRD阴性持续≥1年的停D策略。该组合已进入2025年NCCN首选。
皮下注射版达雷妥尤单抗：1800 mg 皮下注射，C1–2（第一和第二周期） 每周一次，C3–6 每2周一次，从C7起每4周一次；维持期按每4周一次。
硼替佐米（V）：1.3 mg/m² 皮下，每周一次（多数中心用D1/8/15；也有D1/4/8/11传统法），每周一次给药神经毒性更低。
来那度胺（R）：25 mg，D1–21，Q28d；肾功能减量。
达雷妥尤单抗（d）：40 mg 每周；≥75岁多用20 mg。
周期数：诱导4个周期 → 采集造血干细胞 → ASCT（Melphalan 200 mg/m²）→（可加2周期巩固）→ D+R维持
维持
D+R：DARA每4周+来那度胺10–15 mg d1–21；PERSEUS采用MRD指导：若维持12个月仍持续MRD阴性，可考虑停D，只保留R；部分队列R设上限36个周期。
重要备选
Isa-VRd（异沙妥昔单抗+VRd）：Ⅲ期 IMROZ 显示对VRd有显著PFS获益，是抗CD38四联的另一选择。
VRd三联：经典基准；SWOG S0777 证实较Rd显著延长PFS/OS；ASCT时机可早可延（DETERMINATION：早期ASCT较延迟ASCT PFS更长，但OS无显著差异）。适合不便用抗CD38者。
高危细胞遗传学优先：可考虑KRd骨架（如FORTE：KRd+ASCT带来更深反应；ATLAS：KRd维持优于单用R，特别在高危亚组）。心脏合并症要谨慎用K。
不适合移植
首选路径1：D-Rd 持续治疗直至进展
证据：MAIA显示，D-Rd较Rd显著延长PFS并提高OS，HR≈0.67。对≥75岁老年组也有一致获益。
剂量（28天/周期）：
DARA SC 1800 mg：C1–2每周，C3–6每2周，C7+每4周；
Len 25 mg D1–21（肾功能分层减量）；
Dex 40 mg每周（体弱/高龄20 mg）。
首选路径2（身体更好的）：Isa-VRd 或 D-VRd
2025年NCCN更新把Isa-VRd列为<80岁且非脆弱患者的Category 1首选。用于“够健壮、想更深缓解”的人群。
对非常高龄/脆弱者的简化路径：VRd-lite 或 渐进式D-Rd
VRd-lite：V 1.3 mg/m² 皮下每周一次；Len 起始10 mg（耐受后升15 mg）；Dex 20 mg每周；通常9个周期后转Len维持。
若神经病变明显或极脆弱，D-Rd往往耐受性更好（避开V-PN），但仍需做VTE与感染预防。
小结：不适合移植的人群，脆弱的用D-Rd、好点的用Isa-VRd 或 D-VRd；适合移植的用D-VRd。也就是说大部分一线都会用到抗CD38。
二线路径
目前最常用的一线方案：不移植的一线方案D-Rd（一直用到进展）是2019年MAIA实验确立的，PFS 5年。美国每年新发3.6万人，移植8000人，不移植的有2.8万人。这些人从2025年开始陆续进入D+R耐药，效果更好的Isa-VRd 或 D-VRd是2024年和2025年，5年PFS率有60%+，预计耐药得2030年以后了。移植者，2019年批准D-VTd方案，PFS 7年，2024年D-VRd方案确立，移植者美国批准的维持是用来那度胺单药，但D+R属于2A，也用的逐渐增多。因此，从2025年开始，随着一线方案的逐步进入耐药，因此扩大到每年2.5万人的来那度胺 + 达雷妥尤单抗双耐药是至少的（假设70%最终能走到二线耐药市场）。
因为是四药联用，耐药的规则是：谁在进展发生时仍在用，或停药 ≤60 天，就按谁“耐药”。比如：D-Rd 维持中进展，则来那度胺 + 达雷妥尤单抗双耐药。D-VRd/Isa-VRd 诱导期内就生化上升/进展，三类同耐药（来那度胺+硼替佐米+达雷妥尤单抗双耐药）。完成诱导→ASCT 后，仅来那度胺维持，CD38/PI早停，现复发，来那度胺 耐药。因中性粒细胞低停了 CD38，仅 Rd 继续，随后进展，来那度胺耐药。不耐受归因：看毒性，按减量、间歇给药等。
来那度胺和达雷妥尤单抗都耐药的治疗，这个人数将逐步成为最多，因为一线维持疗法以这俩药为主。美国 NCCN Preferred（首选）是CAR-T 、双抗和 无 CD38、且不含 Len 的三联。
CAR-T
2024-04-05 NCCN把两款 CAR-T放到更早治疗线，列为 Category 1，放进Preferred（首选）在≥1 线的耐药市场，意味着CAR-T进入二线市场。CARTITUDE-4 随机Ⅲ期已证明 cilta-cel 显著优于标准三联（如 PVd/DPd）在 PFS/OS 上，这也是许多中心把CAR-T优先的现实依据。靶点是 BCMA，在浆细胞/骨髓瘤细胞上90%表达。cilta-cel 在主要注册/确证研究中的患者年龄中位数基本都在 61 岁左右，真实世界64-65岁。
目前CARVYKT和ABECMA的药品单人净销售在40万美元左右（目前一线的D+R的维持期间，一年净销售额在23万美元，明年来那度胺仿制放量后估计更低）。治疗的门诊费用在3-5万美元，住院10-15万美元，人次，门诊与住院各半。在美国可以报销，有医保的个人支付最多不超过1万美元，但医保需事前授权。目前CAR-T实施的问题：回输后至少2周留在医疗机构附近，且前7–10天每日门诊评估，看护人 24/7 在侧。已取消 REMS（2025-06），但实际仍由厂家认证治疗中心或具备相应能力的医院实施。制造与排期耗时，可能需要1-2月，真实世界可能疾病进展等不及。“T 细胞恶性肿瘤”黑框警示。双抗的分流。不是所有人的体力都能抗住，3天淋巴清除化疗+可能危及生命的急性毒性+连续密集监测与后勤要求；体能差/器官功能边缘的患者更容易在等待或回输后并发症失代偿/无法完成疗程。放行中位44天、采集至回输79天，治疗前需桥接1个周期。
Cilta-cel（Carvykti）
2024-04-05：FDA 扩大适应证至“≥1 线且 Len-R（既往含 IMiD+PI），不需要额外满足“CD38暴露/耐药”的前提。2024-09（NCCN v4.2024）：把 cilta-cel 列为 Category 1 的“既往治疗后、Len-R（≥1 线）”选项。CAR-T 放进“Preferred（首选）”分组。
2023年披露核心 III 期：CARTITUDE-4，cilta-cel（一次性输注；允许短程过渡治疗） vs 医师预先选择的 DPd 或 PVd，61 岁，既往1/2/3 线：约 33%/40%/27%。既往 抗-CD38 暴露 ~25%；三类药暴露 ~26%；Len-R 100%。30个月PFS率：59.4%（cilta-cel）vs 25.7%（对照）。30个月OS率 76.4% vs 63.8%。ORR / CR或更好：84.6% / 76.9%（cilta-cel） vs 67.3% / 24.2%（SOC）。30个月DOR率 67.4% vs 35.5%。MRD 阴性，10^-6 灵敏度：85.6% vs 18.6%。安全性：CRS 常见、以 1–2 级 为主；任何级别 ~75–80%，≥3 级 ~1–3%；SPM（二次原发肿瘤）：中位随访 33.6 个月 时，cilta-cel 组 13.0%、对照 11.5%（其中血液系统 SPM 3.4% vs 0.5%）。
在之前的二期CARTITUDE-1，97 例重度 RRMM（中位既往 6 线；三类药难治 88%；五药难治 42%）。疗效（28–33 个月）：ORR ~98%；sCR ~80–83%；mPFS 34.9 个月。5 年随访（EHA 2025），中位 OS 60.7 个月（≈5 年）；33% 患者 ≥5 年“无治疗且无疾病进展”；一中心 12 例持续 MRD-阴性+ 影像阴性。
还在开的Ⅲ期：CARTITUDE-5（MMY3004；NCT04923893），2021年开始的初治、无移植计划（NTE-NDMM） 方案：VRd 诱导 → cilta-cel vs VRd 诱导 → Rd 维持；主要终点 PFS；全球、多中心、开放随机；入组743，2024.7完成入组，随访中。VRd 组在以前的CEPHEUS临床中做过PFS 52.6 月。无法判断能否一定阳性。目前不移植的一线方案是D-Rd PFS 61.9月，后面DVRd 54月 PFS 率 68.1%。
还在开的Ⅲ期：EMAGINE / CARTITUDE-6（MMY3005/EMN28；NCT05257083），初治、可移植（TE-NDMM） 方案：DVRd → cilta-cel vs DVRd → 自体移植（ASCT）；主要终点 PFS；全球、多中心、开放随机，2023-10 开始入组，已完成入组，由欧洲骨髓瘤网络 EMN作为赞助方/主导，强生提供药物和资助。无法判断PFS 能否跑赢。4年PFS率：D-VRd 84.3%。
anito-cel（CART-ddBCMA）
Arcellx 与 Gilead 旗下 Kite Pharma 共同开发
三期：iMMagine-3，复发/难治MM，既往1–3线，且既往暴露过IMiD和抗CD38，2024-10-31 已开始入组。早期临床数据：ORR 95–97%，CR/sCR 62%；6个月PFS率≈90%、OS率≈95%，MRD阴性 92%，安全性：任意级CRS 84%（大多0–1级），ICANS 9%（3级≈2%）；到披露时未见延迟型神经事件。
安全性方面，Cilta-cel与anito-cel的对比：
CRS：主要是发烧和低血氧。Cilta-cel的综合 CARTITUDE-1&4：CRS 84%，≥G3 4%；中位起始 7 天（1–23），中位持续 4 天。CRS发作时间7天使得可以在门诊输注，不用立即住院。anito-cel：CRS 94%（100M 剂量组），多数为 G1–2；RP2D 未见 ≥G3 CRS；中位起始 2 天，持续约 5–6 天。注：Ⅱ期早期摘要曾报告 3 例死亡，其中 1 例归因 CRS。
ICANS：神经毒性综合征。Cilta-cel：ICANS 13%，≥G3 2%；中位起始 8 天（1–28），中位缓解 3 天。anito-cel：Ⅰ期：ICANS 16% G1–2、3% G3（100M 组）；RP2D 报告仅 1 例 G3 ICANS，起始约 4–7 天。
帕金森样综合征：cilta-cel：3%（8/285），≥G3 2%（5/285）；中位起始 56 天；已报道的病例中恢复率很低（1/8）。CARTITUDE-4 的“运动/认知类MNT（含帕金森样）”发生率显著低于 CARTITUDE-1（约 0.6% vs 6%），桥接降负荷、早期干预CRS/ICANS、强化监测。颅神经麻痹—cilta-cel：合并CARTITUDE-1+4披露为7%（19/285），≥G3 1%，中位起始约21天、中位缓解66天。anito-cel目前未见：Ⅰ/Ⅱ期披露中未观察到帕金森样、颅神经麻痹或 GBS 等“迟发非 ICANS 神经毒性”。anito-cel的iMMagine-1明确把任何“现有或既往的中枢神经系统（CNS）病变”都排除。iMMagine-3三期临床正在做，没有排除。
ide-cel（Abecma）
Bristol Myers Squibb（BMS，含其子公司 Celgene）与 2seventy bio（bluebird oncology 分拆）合作，疗效不如Cilta-cel。用于经≥2 线治疗后且既往暴露过 IMiD+PI+抗CD38 的 R/R MM 成人。KarMMa-3（Ⅲ期，2–4L TCE vs 医师选择 SOC，NEJM 2023）：中位 PFS 13.3 vs 4.4 月，HR 0.49；ORR 71% vs 42%，≥CR 39% vs 5%。早期随访曾见OS 曲线前期不利（早期死亡事件更多）。KarMMa（Ⅱ期，4L+ TCE，NEJM 2021）：ORR 73%，≥CR 33%，MRD-阴性 26%（按全部给药人群），中位 PFS 8.8 个月；后续更新 中位 OS 24.8 个月。
小结：来那度胺和达雷妥尤单抗都耐药，目前效果最好的方案是Cilta-cel，但CAR-T的可及性使得其渗透率是有天花板的。强生和传奇联合开发。今年估计得有5000人治疗吧（美国收入占84%，按海外价比美国低30%估计，美国有4000人），2024年美国估计也就2000例吧，美国的渗透确实很快。Cilta-cel未来一线能否赢，不会判断。anito-cel的安全性似乎要好于Cilta-cel，但进度整体起码要慢4年
双/三特异性抗体
患者不适合/无法获得CAR-T（器官功能/照护条件/等候期/产能）、或需现成起效。
Linvoseltamab：BCMA×CD3 TCE，再生元
2025-07-02 被 FDA 以“加速批准”核准用于既往≥4线且包含 PI、IMiD、抗CD38 的复发/难治MM成人患者。被NCCN新增为“Preferred”（在≥4线后人群）。
Ⅱ期纳入：RRMM 且≥3 线进展或 TCR（三类耐药）；200 mg 队列 n=117，中位年龄 70 岁，高危细胞遗传 39%，penta-refractory 28%。200 mg 队列 n=117，中位既往 5 线，TCR 80%，高危细胞遗传 39%，penta-refractory 28%。≥三类难治 82.1%。
ORR 71%；≥CR 50%（中位随访 14.3 月）。ORR 71%；≥CR 50%。 DOR 中位 29.4 月（在取得反应者，n=83）。12 个月 PFS 率 70%。OS：中位 31.4 个月；12 个月 OS 率 75.3%。
CRS：46.2%（G1 35.0%、G2 10.3%、G3 0.9%），以低级别为主。ICANS：7.7%（G1/2/3 各 2.6%）。感染：任何级别 74.4%；≥G3 33.3%（G4 2.6%）；严重感染的发生率与严重度随时间下降。 血液学毒性：中性粒细胞减少 G3 18.8% / G4 23.1%；贫血 G3 30.8%。阶梯预处理给药：Day1 5 mg → Day8 25 mg → Day15 首个 200 mg；随后200 mg QW（第4–13周，共10次）→ Q2W；达到且维持 ≥VGPR（第24周起且累计≥17次 200 mg）可改为 Q4W。前两次阶梯剂量各需住院观察 24 小时。
EMN39 / NCT06932562（Ⅲ期，随机、开放），设计：DRd（达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松）诱导后转入 linvoseltamab vs 继续DRd，人群为新诊断且不适合自体移植（TI-NDMM）；目标样本量约1000，主要终点为疗效（以PFS为主）。状态：Phase 3，Active/启动中。
Teclistamab / Talquetamab：强生，BCMA×CD3和GPRC5D×CD3（在MM 90%+表达）已上市
NCCN将其列为“useful in certain circumstances在特定情况下可用”用于≥3线后重度预治人群。位置低于“Preferred（首选）”与“Other recommended（其他推荐）。在 NCCN 被列为 Preferred，Category 2A。Tecvayli：标签提示严重/致命感染风险（≥G3感染 35%、致命 4.2%），并要求阶梯起始且每次阶梯剂量后住院监测48小时。Talvey：同样阶梯起始需48小时住院；且有口腔/味觉异常、皮肤/甲改变与体重下降等GPRC5D特异毒性（如任一口腔毒性约 80%、体重下降 ~62%）。这些因素限制了广泛一线之选的可行性。
Teclistamab（Tecvayli），BCMA×CD3，NEJM 报道（扩展集N=165，中位随访14.1月）：ORR 63.0%；≥CR 39.4%；mDOR 18.4月；mPFS 11.3月；MRD阴性 26.7%。不良反应：CRS 72.1%（≥G3 0.6%）、ICANS 3.0%（均1–2级）、感染 76.4%（≥G3 44.8%）。既往治疗线数：中位 5，三类药暴露 100%；三类药难治 77.6%，抗CD38 单抗难治 89.7%，高危细胞遗传 25.7%；骨髓外浆细胞瘤 17%，既往自体移植 81.8%，对上一线难治 89.7%。
MajesTEC-7（NCT05552222；Ⅲ期，NDMM、不可移植或不打算移植）设计：Tec-DR（teclistamab+daratumumab+来那度胺）、以及Tal-D（talquetamab+daratumumab+来那度胺），与 DRd 对比；主要终点为疗效（PFS 等），已完成安全性“run-in”并公布可管理的早期数据。
MajesTEC-4 / EMN30（NCT05243797；Ⅲ期，移植后维持）设计：teclistamab+来那度胺、teclistamab 单药 vs 来那度胺单药 作为ASCT 后维持；主要终点 PFS；已公布安全性 run-in 为“可行/可管理”。
Talquetamab（Talvey），GPRC5D×CD3双抗，Q2W：ORR 71%；≥CR 43%；mDOR 17.9月，QW：ORR 73%；≥CR 35%；mDOR 10.2月。24月OS率67%。安全性：（N=339，总体）：CRS 76%（≥G3 1.5%）；味觉障碍 70%、甲/指甲异常 50%、皮肤异常 41%、皮疹 38%、体重下降 35%、口干 34%；感染（细菌含败血症）19%（≥G3 9%）。既往治疗线数：中位 5（4–13），三类药难治约 73%，高危细胞遗传 29%，既往自体移植 78%，对上一线难治 94%。
Elranatamab：BCMA×CD3，已上市，辉瑞
FDA 加速批准：≥4 线 RRMM，且包含PI + IMiD + 抗CD38 单抗，Cohort A（BCMA-naive，n=123；有效性人群 n=97，ORR 61.0%；≥CR 35–37%（随访延长后 37.4%）。 中位随访延长至 28.4 个月时：中位PFS 17.2个月；中位OS 24.6个月；24个月持续缓解率 66.9%。安全性（任何级别/3–4级）：感染 70.7%/42.3%（G5 6.5%）；CRS 57.7%（均≤2级）；ICANS 4.9%（均≤2级）；中性粒细胞减少 49.6%/49.6%。转为Q2W后3–4级AE比例下降。中位 5 线（2–22）；三类药暴露 100%。
Cohort B（既往BCMA治疗，n=63 计入分析），ORR 33.3%；9个月缓解维持率 84.3%；人群中既往接受过 BCMA-ADC 73%、BCMA-CAR-T 32%。 标签整合安全性（n=183）：CRS 58%（3–4级0.5%）、疲劳 43%（3–4级6%）、注射部位反应 37%、腹泻 36%；实验室学 3–4级：淋巴细胞减少 84%、中性粒细胞减少 51% 等。中位 8 线（4–19）。
列入“晚期复发（>3线）”部分的“Preferred（首选）”且Category 2A（一致同意、证据等级较低）；同时强调适用人群需满足已接受 ≥4 线且包含 CD38 mAb、PI、IMiD这一获批人群。
LBL-034，不对称结构 的 GPRC5D×CD3，维立志博
截至2025年5月29日，400-800ug的ORR是82.1%，400ug（18例）的orr是78%，≥VGPR61%，≥CR 44%。800ug（n=10）的ORR是90%，≥VGPR 60%，≥CR 50%。1200ug未观察到限制性毒性，1200ug入的是髓外瘤，最差的情况。强生的双抗只做到400-800ug。将CD3的亲和力降低到-8次方，从而降低副作用。8月开始入组二期临床。后面做BCMA经治和髓外瘤（10–15%）。CRS三级1.8%。疗效和安全性不错，等待更多数据披露。
ABBV-383：BCMA×CD3，双价高亲和BCMA臂 + 低亲和CD3臂 + 静默Fc，公司：AbbVie
入组 RRMM、既往≥3线且PI/IMiD/抗CD38均已用，未暴露BCMA疗法。基线中位既往5线，80% 三类药难治。RP2D 60 mg Q4W 时给出：ORR ≈65%、≥VGPR ≈50%。60 mg：中位 PFS 11.2 月；12 月 DOR 66%。CRS：50–71%（大多 1–2级；各剂量层未见 4/5 级）；ICANS 3–5%（个别 60 mg 层现 3 级，无 4/5 级）。感染：总体 56–71%，≥3级 25–34%
Ⅲ期临床（进行中）CERVINO；NCT06158841：etentamig 单药（Q4W）vs 医师选择可用标准方案，3L+ RRMM，随机、开放、多中心，目标样本量约 380 例；2024-06-05 AbbVie 宣布已启动并入组。定位优势：月给药（Q4W）、起初不需步进给药
JNJ-79635322，BCMA×GPRC5D×CD3，强生
既往4 线，三类暴露（PI/IMiD/抗CD38）100%，67岁。皮下 100 mg Q4W，仅需一次 5 mg 阶梯剂量，在BCMA/GPRC5D 未暴露且按 RP2D（100 mg Q4W）给药的队列（n=27）：ORR 100%；≥CR 70.4%；≥VGPR 96.3%。12 个月 PFS 95.0%（所有剂量汇总 74.1%）。在既往用过 BCMA/GPRC5D的患者中（50–300 mg 汇总）：ORR 55.0%。CRS：总体以 1–2 级为主；在未用预防托珠单抗的 100 mg 组，CRS 69%（多为 1 级；无 ≥3 级）；加用预防托珠单抗后降至 20%（均为 1 级）。ICANS：RP2D 组未观察到 ICANS。RP2D 组任意级 80.6%，感染：≥3/4 级 33.3%；曾有1 例肺炎致死（VGPR 中发生）。低丙球常见（RP2D 组 50%），约 47% 用过 IVIG 支持。口腔/味觉相关不良反应（GPRC5D 相关）：有发生，但频率与严重度低于 talquetamab；体重下降多为 1–2 级、比例较低。
BCMA 靶向 ADC
GSK的Belantamab，联合方案（BVd、BPd）写入美国标签，用于≥1 线复发/难治 MM。此申请正由 FDA 审评。目前FDA在犹豫要不要给批准，DREAMM-7/8 显示 显著 PFS 获益，且 DREAMM-7 有 OS 优势，但是眼部毒性发生率高、复发多、部分未完全恢复；剂量/给药间隔探索不足，现提报剂量的可耐受性较差，需要更合理的剂量优化。英国、欧盟、日本已经上市。
DREAMM-3（Ⅲ期，单药 vs Pd），≥2 线复发难治（RRMM），PFS：未达优效；HR 1.03。发现不联合Pd和Vd，疗效就发布不出来。后面V药也踩过这个坑。
DREAMM-7（BVd vs DVd）：≥1 线 RRMM，mPFS 36.6 vs 13.4 月；HR 0.41，18 月 OS 率 84% vs 73%。安全性：眼部事件更常见于 BVd（79% vs 29%），总体经剂量调整可管理。≥3 级 AE 95% vs 78%。
DREAMM-8（BPd vs PVd）：既往≥1 线且用过 Len 的 RRMM。主要终点（PFS）：HR 0.52（0.37–0.73；P<0.001）；12 月 PFS 率 71% vs 51%。
DREAMM-10（BRd vs DRd，TI-NDMM，一线）：正在Ⅲ期招募；主要看 PFS/MRD-阴性
无 CD38、且不含 Len 的三联
KPd（卡非佐米+泊马度胺+地塞米松）：NCCN，Preferred（首选），适用于“CD38 难治”列；同时也列入Len 难治”列的 Preferred。属 Category 2A。已治疗 1–3 线的早期复发人群。没有独立的 FDA 批准适应症，属于超说明书用法。没有做三期临床。
KPd的SELECT 研究（Ⅱ期，多中心）：既往暴露：来那度胺 100%，硼替佐米 87%，达雷妥尤单抗 77%，卡非佐米 4%，37% 为三重耐药（来那度胺 ，硼替佐米 ，达雷妥尤单抗）；难治：来那度胺难治 100%， 达雷妥尤单抗难治 75%（40 人暴露中 39 人难治），硼替佐米难治 35%，卡非佐米难治 2%。中位 68 岁，1 线 17%，2 线 83%。ORR 58%（≥VGPR 35%，≥CR 6%，ORR未达预设），mPFS 11.1 月，mOS 18.8 月；MRD<10⁻⁵ 阴性 10%。≥3级TEAE 67%。Amgen,卡非佐米是选择性蛋白酶体抑制剂，没有开三期。比起硼替佐米，周围神经病变：≥2级 PN：6% vs 32%，输液。
Kd（卡非佐米+地塞米松）列入Other recommended（其他推荐），但证据级别为 Category 1。已治疗 1–3 线；作为len/CD38 均回避时的非IMiD 双联备选。适应症：用于已接受 1–3 线治疗的复发/难治多发性骨髓瘤（RRMM）成人患者。Kd（n=464）对照 Vd（n=465），既往来那度胺/硼替佐米38% / 54%。PFS（主要终点）：18.7 vs 9.4 个月，OS：47.6 vs 40.0 个月，这个临床达雷妥尤单抗无暴露，代表性不足。
PVd（泊马度胺+硼替佐米+地塞米松）：NCCN，在Len 难治列为 Preferred，Category 1（基于 OPTIMISMM Ⅲ期证据）；在CD38 难治”列**同样列为 Preferred，Category 2A。已治疗 1–3 线；对既往用过 len 的复发/len-难治尤为适配。没有独立的 FDA 批准适应症，属超说明书联合。
PVd的OPTIMISMM三期临床：2018年披露，PVd vs Vd，既往治疗线数中位 2，1 线：40% vs 41%；2 线：42% vs 37%；≥3 线：19% vs 21%，67 vs 68 岁，全部患者既往来那度胺暴露，且来那度胺耐药约 70%，达雷妥尤单抗耐药比例=0%，PFS：11.20 vs 7.10 月，来那度胺耐药：9.53 vs 5.59 月。这个临床达雷妥尤单抗无暴露，代表性不足。
注：PVd是在Len 难治和CD38 难治都是Preferred（优先选），但Len 难治的证据级别是1（最高），CD38是2A（证据较低但一致）。由于fda没有获批，属于超适应症，医生可以开，企业不能宣传。Category 1/2A 的 off-label 往往可获报销（仍可能要事前授权、按计划条款走流程）。
EPd（艾洛珠单抗+泊马度胺+地塞米松）：推荐级别：在CD38 难治与Len 难治两列均列入 Preferred（多为 Category 2A）。场景：已治疗 1–3 线；尤其CD38-单抗难治后作为非CD38 免疫通路的 IMiD 组合。
EPd（艾洛珠单抗+泊马度胺+Dex，ELOQUENT-3）：67 岁，既往治疗线数中位 3。来那度胺难治 87%；PI 难治 80%；双重难治（Len+PI）70%。既往 SCT 55%，用过硼替佐米 100%、来那度胺 99%、卡非佐米 21%、达雷妥尤单抗 3%。PFS：10.3 vs 4.7 个月，ORR：53.3% vs 26.3%，OS：29.8 vs 17.4 个月，2018年已获 FDA 批准，适用于 至少接受过两线治疗，且既往用过来那度胺与 PI 的成人 RRMM。艾洛珠单抗是BMS的，人源化 IgG1 单克隆抗体，靶点为 SLAMF7，输液。这个临床达雷妥尤单抗暴露太少，代表性不足。
IPd（伊沙佐米+泊马度胺+地塞米松）在CD38 难治与Len 难治两列均为 Preferred、Category 2A已治疗 1–3 线；全口服三联，适合门诊便利性需求且回避 len/CD38 的人群。没做三期，没有 FDA 批准适应症
二期临床Alliance A061202，设计/人群：Len难治、第一复发RRMM，IPd vs Pd，ORR：63.2%（IPd）vs 43.6%（Pd）。≥VGPR：28.9% vs 5.1%（P=0.0063）。中位PFS：20.3 vs 7.5个月；HR 0.437血液学不良事件↑（2–4级）：中性粒细胞减少 71.1% vs 46.2%、淋巴细胞减少 63.2% vs 35.9%、贫血 34.2% vs 20.5%、血小板减少 13.2% vs 5.1%。这个临床达雷妥尤单抗无暴露，代表性不足。
Selinexor 组合（如 XVd＝Selinexor+Vd）：现归入 Other recommended，但证据级别仍为 Category 1（BOSTON Ⅲ期一次/周给药方案）线别/场景：已治疗 1–3 线；len-spar ing、CD38-free 的一类口服+PI组合备选。
XVd（塞利尼索+硼替佐米+地塞米松）：2022年披露，BOSTON Ⅲ期随机对照Vd（硼替佐米+地塞米松），年龄中位 66–67 岁。既往治疗线数：1 线 51% vs 48%；2 线 33% vs 31%；3 线 16% vs 21%。既往暴露：硼替佐米 68.7% vs 70.0%；来那度胺 39.5% vs 37.2%；达雷妥尤单抗 5.6% vs 2.9%。ORR（IRC）：76.4% vs 62.3%，PFS（主要终点）：13.93 个月 vs 9.46 个月，HR 0.70。DoR（应答持续时间，中位）：20.3 个月 vs 12.9 个月，FDA 扩展适应症批准（SVd，≥1线后）于2020-12-18。塞利尼索抑制XPO1/CRM1，开发公司是Karyopharm。这个临床达雷妥尤单抗暴露太少，代表性不足。
可见以上的三联方案大部分没有做 达雷妥尤单抗暴露的临床。
BCL-2抑制剂
亚盛2575在2024年ASH会议披露MM的数据
2024-11-05 数据截止，n=58，既往治疗线数中位为 3；MM 48，AL 10。Arm A（Lisaftoclax + Pd）：41 例；剂量分布 400 mg×3 / 600 mg×4 / 800 mg×15 / 1000 mg×13 / 1200 mg×6；可评 36 例。Arm B（Lisaftoclax + DRd）：7 例（均 600 mg）；可评 5 例。有效性（Arm A，RRMM）：ORR 63.9%（23/36）；≥VGPR 30.6%（CR 3，VGPR 8；PR 12）。中位 PFS 9.7 个月。32 名用抗 CD38 单克隆抗体预处理的 RRMM 患者的反应率，发现 ORR 为 62.5%。该组的中位 PFS 为 9.7 个月。中位随访时间为 9.2 个月，A 组在 400 mg、600 mg、800 mg、1000 mg、1200 mg 和总剂量组分别为 6.5 个月、7.4 个月、11.1 个月、7.0 个月和 9.7 个月。有效性（Arm B，RRMM）：可评 5 例中 CR 40%。接受利沙托克加 Pd 的 AL 淀粉样变性患者的 ORR 为 400 mg 为 0% （n = 1），600 mg 为 100% （n = 4），800 mg 为 100% （n = 2），1000 mg 为 100% （n = 2），全组 （n = 9） 的 ORR 为 88.9%。总体缓解时间中位为 0.9 个月。治疗相关不良事件 67.2%；≥3 级 24.1%；其中≥3 级中性粒细胞减少 13.8%、发热性中性粒细胞减少 1.7%；DRd 臂出现 1 例 DLT：QTc 延长；未见明显 DDI 信号。Ailawadhi 指出，“对患者来说，第一大诱惑因素是全口服方案”，并且该试验的入组人数非常活跃。基线：A组的所有患者既往接受过蛋白酶体抑制剂治疗，95.1%的患者既往接受过免疫调节剂治疗，85.4%的患者既往接受过抗CD38抗体治疗。只有 4 名患者患有 t（11;14），其中3人PR或更好，1人病情稳定。基线：n=52，中位年龄 69.5 岁；既往治疗线数中位 3，2024-05-29。网页链接
维纳克拉的2个失败的MM临床：
BELLINI（NCT02755597），RRMM，既往 1–3 线；t(11;14) 占比（基线）：约 11%–16%。对照 Placebo+Vd（硼替佐米+Dex）。样本量 n=291（Ven 194 / Pbo 97）。Ven 剂量 800 mg QD；Vd 21 天 ×8 周期后转 35 天周期。主要终点：PFS。PFS：23.4 vs 11.4 月；HR 0.58，OS：HR 1.19，p=0.39。治疗相关早期死亡在 Ven 组集中（TE 死亡 7% vs 2%），但随时间推移 OS HR 改善至 1.19（仍未优于对照）。用800mg每天的剂量，结果毒性太大，导致OS没有优势。2019 年中期分析显示 感染相关死亡增加，FDA发出安全警示并暂停入组。PFS 23月是因为基线：既往治疗线数：1 线约 47%（对照 45%）；2–3 线 53%（对照 55%）
t(11;14)亚组： PFS ≈36.8 vs 9.3 月；HR 0.12；OS 趋势 HR 0.61（0.16–2.32）。BCL2 高表达：98人/291，PFS 22.4 vs 9.9 月；HR 0.24。非 t(11;14) 且 BCL2 低：PFS 15.3 vs 12.2 月；HR 0.81
≥3 级血液学：中性粒细胞减少 30% vs 8%；血小板减少 26% vs 40%。致死 AE（治疗相关）：Ven 2%（肺炎×2、MODS+脓毒性休克×1、未指明×1） vs 对照 0%。≥3 级感染：肺炎 16% vs 9%。≥3 级腹泻 15% vs 11%。
CANOVA（NCT03539744），Venetoclax 800 mg QD + DEX（VenDex） vs 泊马度胺 4 mg d1–21 Q28 + DEX；均为t(11;14)+ RRMM，既往≥2 线，均经PI暴露、对Len复发/难治。样本量 n=263。mPFS（月）：9.9 vs 5.8（HR 0.82）；BCL2-high：9.4 vs 3.8（HR 0.64）mOS（月）：32.4 vs 24.5（HR 0.70），ORR（≥VGPR）：62%（39%） vs 35%（14%）；BCL2-high：69%（48%） vs 36%（13%），VenDex 的治疗暴露时长更长（9.1 vs 4.3 月），但≥3级不良事件总体更少：67% vs 83%；然而治疗相关死亡在 VenDex 更高：8%（11例） vs 3%（4例），其中肺炎相关占多数。终点是PFS，未达显著。主要是临床设计中，治疗组没有加泊马度胺，对照组挺强。
NCCN里，V药在MM的定位是——仅限 t(11;14)+ 的既往治疗后复发/难治患者，列为在特定情形可用，等级为 Category 2A；形式为 V药 + Dex，± D 或 蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米/卡非佐米）。不是“Preferred”，且在MM领域仍属非注册标签外使用。
总结：
1.从MM的发展历史看，2000年左右，MM治疗的历史就进入诱导+移植或者不移植+维持的阶段。方案从沙利度胺+地塞米松->硼替佐米+沙利度胺+地塞米松->硼替佐米+来那度胺+地塞米松->达雷妥尤单抗+硼替佐米+来那度胺+地塞米松。这之后，靶向BCMA的CAR-T和TCE双抗，不断把治疗线前移，正在进行挑战一线的三期临床。OS从90年的年代的3年提升到移植者5年OS率80%，不移植者D-Rd方案的 中位OS 90月。这个过程诞生了2个百亿美元的大药达雷妥尤单抗和来那度胺，来那度胺凭借更好的疗效和更低的神经毒性替代了沙利度胺的位置，达雷妥尤单抗带来新的抗CD38的机制对疗效进行加成而毒性可耐受，进而发展成了四联。但目前来那度胺21年专利到期，达雷妥尤单抗29年专利到期，皮下注射32年到期，泊马度胺专利到期。在CAR-T领域，强生和吉利德分别拿下Cilta-cel与anito-cel各一半的权益，TCE双抗和ADC的竞争就更激烈了，强生、吉利德、再生元、辉瑞、艾伯维、GSK都有落子，其中强生的三抗在早期临床的4线人群里做出好数据，ORR100%，1年PFS 95.0%。本质上这些疗法的崛起是靶向BCMA、GPRC5D 结合当下免疫疗法、CAR-T疗法、ADC疗法。
2.不移植者的一线治疗的维持用D+R，估计有2.8万人，移植者8000人的维持治疗的，真实世界有一半是用来那度胺维持，一半用D+R，也就是4000人左右。也就是说一线用D+R维持的新发有3.2万人，按70%耐药后进入二线，人群有2.2万人，t(11;14)染色体结构变异占15-20%，4000-5000人。
3.目前的格局是一线是D-Rd或D-VRd占据，未来二线主要是D+R耐药，TCE双抗、CAR-T、ADC在二线耐药的PFS上有明显的优势，Carvykti的PFS 3-4年，但CAR-T有人群限制，TCE双抗Linvoseltamab（再生元）中位5线，≥三类难治 82.1%，12 个月 PFS 率 70%，但TCE双抗普遍毒性不小，需阶梯给药住院，感染负担重等。BCMA 靶点 ADC也是效果好，但眼毒性大。目前CAR-T、TCE双抗和ADC还在做一线的三期临床，如果真把一线做下来，那么一线的D+R市场会小一些，连带二线耐药市场也会变小。原来早期用于RR MM的三联方案KPd、Kd、PVd、EPd、IPd、XVd，虽然有几个指南Preferred、Category 1推荐，但有的没有FDA获批。Kd 和 XVd，属于FDA二线获批，但之前的三期临床数据的基线主要是30%多的既往R暴露，数据没法对比，NCCN这两个属于Other recommended级别。亚盛2575的思路其实是跟上面的三联或二联方案联用，替代原来三联的RR MM的市场。
4.也就是说2575如果成了，在一部分的二线市场还是能吃到，但空间小了很多，目前不知道2575在针对t(11;14)能做出多少的PFS，能否在这个人群上多加点分。亚盛2575虽然在二线被CAR-T、TCE和部分三联方案挤占空间。但由于属于新机制bcl-2，如果二线被挤占了，可以往三线做，但未来三线的耐药可能就多了一个BCMA的耐药，维立志博已经在考虑做这个耐药了，亚盛毕竟还没开始三期临床，后面假设做出来上市了得4年后了吧，那个时候估计BCMA靶点的药就多了，所以亚盛这个三期临床除了入DRV这些耐药的人群，也可以考虑入点BCMA靶点耐药的，虽然现在这个人群还很少。
5.从亚盛2575目前披露的临床数据看，全口服方案（比较吸引人），2575+泊马度胺+地塞米松，36例，针对D+R 暴露的中位3线人群，400mg-1200mg的PFS是9.7月，预计最后剂量定在800-1000mg，可能PFS还能再往上走走。≥3 级TRAE 24.1%，安全性好。只入组4 名t（11;14），目标是全人群。
6.V药在MM上开过两次三期，都失败了。第一次是其800mg每天的剂量在全人群中因为感染死亡的增加导致OS失败。第二次在临床设计上V药+地塞米松对照泊马度胺+地塞米松，泊马度胺属于三代免疫调节剂，在二线治疗中，就是要替代来那度胺二代药耐药的位置，本身比较强，V药的治疗组又没加上泊马度胺（不知道是否考虑安全问题），最后PFS在t（11;14）人群上没做出差异化。
7.后续2575如果开全人群的D+R耐药的注册临床，做的是二线的话，如果治疗组是2575+泊马度胺+地塞米松（泊马度胺专利已到期，这个临床可能在药费的钱并不多），对照组会选哪个。一般来说泊马度胺+地塞米松是二线/三线公认的有效对照，被多项Ⅲ期注册试验证实并用于对照臂（如 APOLLO：D-Pd vs Pd；ICARIA：Isa-Pd vs Pd），这个对照组弱，之前在仅暴露Len与PI的人群里也就6个多月PFS。还有上文提到的三联方案KPd、Kd、PVd、EPd、IPd、XVd，用于D+R耐药。目前只有 Kd 和 XVd，属于FDA二线获批，之前数据没有做D暴露的。亚盛这个临床的不确定性是OS 不知道会不会受后线影响，毕竟CAR-T和TCE双抗都起来了。
8.简单拍下亚盛2575在MM的市场空间，假设2575用800mg的剂量，美国每mg的上市价格跟V药一样，800mg对应2.4万/月，假设PFS最终能做10个月，关于PFS最后到多少，看上市后有多少比例选择二线，多少比例选择三线及以上，如果是二线的人就用，肯定不止10个月，20个月都有可能，因为10个月的数据的基线是既往治疗线数3，且有低剂量的治疗在，且入组的t（11;14）人群很少。如果后面三线的人群做的多，那么PFS可能就10个月左右了。先按平均12月，对应29万/人年，二线+三线及以后共5000人吧，毕竟是新机制的药，即使二线人少，再后线也能用用，峰值15亿美元的美国市场的概率还是挺大的。