JK07的2期临床设计

$信立泰(SZ002294)$

之前信立泰的研发开发日，sam 有介绍JK07的2期临床设计，但大家的焦点，在于他说的peak sales >=20Bilion USD，瞬间点燃大家的热情和股价。我也没注意细节。我翻了一下之前拍的照片，再研究了一番JK07的2期临床设计。

PS:个人属于外行，能力有限，如有不对，请指正。

先看HFrEF的2期临床设计，分成3组，每组68人，低剂量组（0.045mg/kg），高剂量组（0.09mg/kg），还有安慰组。每组先用4针，间隔30天。之后第180天，低剂量组分成2份，34人在day180,day270继续使用低剂量，另外一半注射安慰剂。安慰剂组分成3份（高17人，低17人，安慰剂34人），在第180天，第270天注射2剂。其中34人，一直都是注射安慰剂。有注射2剂，4剂，6剂，和都是注射安慰剂的。6剂的，估计是为了提升第360天的LVEF。目标是找到最佳剂量和用法。

目前低剂量组的所有结果day360，高剂量组的day180，应该在今年4月份读出。HFrEF的高剂量和安慰组，应该在今年10月份左右全部读出。低剂量组，主要目标是为安全性探索，并非主力剂量组，所以它效果应该不会太惊艳。我个人觉得，比较可能LVEF相对值(假设LVEF基线是30%)提高10-20%，LVEF绝对值提高3-6%左右。如果低剂量LVEF绝对值提高超过5%，就算很好。公司根据过往的经验，LVEF绝对值提升5%或以上，预测复合终点（心血管住院率和死亡率）会有明显的下降。至于高剂量组，比较可能的结果LVEF相对值(假设LVEF基线是30%)提高25%-50%，LVEF绝对值提高7%-15%，是相对优秀的成绩。但一起都是预测，一起皆有可能。最大的问题，是副作用是否在可控的范围，这才是公司最大担心。还有，我在琢磨，小叶总一直说，一切数据说了算。公司做怎么样的商业决定，取决于完整的2期临床数据。

再看看LVEF 提升在HFrEF的一些关系，应该根据一些荟萃分析得出。可以看到当LVEF绝对值提升10%，全因死亡和心血管死亡明显下降一个级别。

如果12个月LVEF提高5%以上，预测3年的全因死亡率，心血管死亡率，住院率的风险会明显下降。一般HFrEF的3期临床终点设计是复合终点。能有明显获益，副作用可控的情况下，就非常有可能在FDA获批心衰适应症。他们使用2期的生物指标去预测3期的结果。当然生物指标预测去预测全因死亡率，心血管死亡率，住院率的风险，是一种推测。最终3期还是靠死亡率心血管死亡和住院率这些硬指标。

我让AI查询一下最近10年获批心衰药，平均LVEF改善和临床终点获益之间的关系。大概也可以印证LVEF改善和HR之间的关系。当然对比的安慰剂组是使用啥药，也很大关系。Entresto获批前，心衰已经20年左右没新药了。而且现在JK07对比的安慰剂组使用稳定治疗（可能包括ARNI类药，SGLT2i类药等等），实际上难度更高些。

可以看到平均LVEF改善5%左右，HR就比较可能落在0.8左右这个范围。理论上，提升越高，HR就越小，HFrEF的3期成功率就显著提升。当然都是推测。最终以3期临床数据为准。

下面是3个NRG-1 class的药对比

下面这张图1期的，大家之前应该看过

单针低剂量0.03mg/kg，短暂上升，day30大概在LVEF提升相对值20%，然后逐渐走低。现在把剂量提高到0.045/kg，6针，4针，2针，和安慰剂组对比，看看趋势效果如何。个人感觉，应该要比单针低剂量0.03mg/kg效果要好。估计到DAY360，LVEF提升相对值在10%-20%，绝对值提升3%-6%。只要LVEF的绝对值提升超过5%，那么预测3期的HFrEF的阳性肯能性比较大。当然提升越大，3期HFrEF成功可能性就大。如果最终低剂量组的结果，到DAY360，LVEF提升相对值超过20%，绝对值提升超过6%，就属于超预期。是利好。

再看看高剂量0.09mg/kg，15天就上升到25%，而且一直保持到day135，过了，到了day180进一步上升到LVEF提升相对值在49%，LVEF绝对值提升14%。坦白说，如果day360的高剂量组，也复制这个数据，那绝对是大杀器。它的趋势曲线，最优秀，平稳上升。个人预测高剂量0.09mg/kg使用4针，6针，LVEF提升相对值在25-40%，LVEF绝对值提升7-12%。如果LVEF提升相对值超过40%，即LVEF绝对值提升超过12%，就算超出预期。那非常可能成为3期临床的主力剂量。3期也可能微调高低剂量使用的次数或者微调剂量。当然最最重要还是安全性。

下面是诺欣妥其中一个小临床，有关LVEF绝对值的变化情况，可以参考。

有一点不同，以前没有安慰剂组，是没有太多比较好的心衰药，对比起来，提升会更明显一些。现在JK07是在稳定治疗的基础上，做的对比，难度系数更大。

下图是恩格列净的LVEF变化的绝对值。6个月时间从36%上升到42%

上面这两个，都是已经获批心衰适应症的一些LVEF的提升结果。

下面再看看JK07和Cimaglermin的对比。使用相对低的剂量，就能实现对方高剂量达到的效果。低剂量的副作用相对小些。Cimaglermin的最高剂量组是出现过一例肝毒性这种严重的AE事件。

下面是JK07的安全性。0.27mg/kg的AE事件明显增多，出现2次3级的AE事件，而且LVEF提升反而还不如0.09mg/kg剂量组。无疑，0.09mg/kg副作用低，且可控，是剂量的最佳选择。

也看看2期临床终点设计

我的结论和预测：

1.低剂量0.045mg/kg，LVEF绝对值提升大于4%，就是利好。而且没严重的AE事件。这不是主力剂量，安全性是最重要的。如果能做到5%，低剂量也有机会成药。

2.高剂量0.09mg/kg，LVEF绝对值提升大于9%，就是利好。高剂量0.09mg/kg，LVEF绝对值提升超过11%，属于重大利好。LVEF绝对值提升超过14%，属于特大利好。当然也要没严重的AE事件。LVEF绝对值提升越高，预测3期的成功率越高。

3.公司的商业决定基于JK07的2期的临床数据。好到什么程度，决定是BD，或是Co-co，还是自己做3期（也可能只做HFrEF）。就是一切看数据。还得等2期数据出笼。个人觉得，最终是会合作，具体什么形式，取决于结果好到什么程度，影响公司的决策。我们就耐心等待数据出笼，至于商业合作模式顺其自然就好。公司管理层比我们更在意中长期利益。哪种更有利，就选哪种。

4.JK07的2期数据读出节点，应该今年4月左右和10月左右。