$特宝生物(SH688278)$

每周一次生长激素疗法的比较临床分析：金赛药业Jintrolong®与特宝生物Pegpesen®

原创 特鲁泰普 特鲁泰普

2025年09月25日 07:00 上海 第1部分：生长激素疗法的演进：从每日注射到每周制剂1.1 长效生长激素（LAGH）的研发背景：解决治疗负担与依从性问题重组人生长激素（rhGH）疗法的历史始于从垂体中提取生长激素，并于1985年过渡到每日注射的重组版本 1。数十年来，每日皮下注射的rhGH（通用名：生长激素，somatropin）一直是治疗儿童生长激素缺乏症（GHD）的黄金标准 3。然而，每年365次的注射给患儿及其家庭带来了沉重的治疗负担 2。这种负担可能对治疗依从性产生负面影响，进而可能导致生长结果未达最佳水平 2。长效生长激素（LAGH）的开发正是为了应对这一未被满足的临床需求，旨在通过降低注射频率来减轻治疗负担，从而提高患者的生活质量和治疗依从性 1。其核心目标是将注射次数从每年365次减少到52次，这代表了患者体验的重大改善 2。这种转变不仅仅是追求便利性，更是以患者为中心的药物开发理念的体现，即改善用户体验是推动创新的核心驱动力。1.2 全球主要LAGH技术概述金赛的Jintrolong®和特宝的Pegpesen®并非孤立存在，而是全球药物创新浪潮的一部分。为了延长rhGH的半衰期，全球研究人员开发了多种科学策略，形成了不同的技术平台 1：储库型制剂（Depot Formulations）：这是早期的尝试，例如Nutropin Depot，它使用可生物降解的微球来包裹rhGH。然而，由于生产工艺复杂、药物突释风险以及安全性问题，该产品已于2004年退市 8。这段历史凸显了开发LAGH所面临的挑战。聚乙二醇化（PEGylation）：通过共价键将聚乙二醇（PEG）分子连接到rhGH蛋白上。这是Jintrolong®和Pegpesen®所采用的核心技术，也是一种成熟且被广泛应用的技术，尤其是在中国市场。前药技术（Prodrug Formulations）：设计一种暂时无活性的分子，在体内通过可预测的方式缓慢释放出未经修饰的活性生长激素。典型的例子是Ascendis公司的Skytrofa（lonapegsomatropin），它利用一个可自裂解的连接子，释放出与天然GH完全相同的分子，这被一些人视为其独特的优势 2。非共价白蛋白结合技术：对GH分子进行修饰，使其能够可逆地与血液中的白蛋白结合，从而延长其在循环系统中的停留时间。诺和诺德公司的Sogroya（somapacitan）是该技术的代表 5。GH融合蛋白技术：将rhGH分子与另一个蛋白片段（如人绒毛膜促性腺激素的C端肽）融合，以增加其分子大小，减缓肾脏清除速率。OPKO/辉瑞公司的Somatrogon是这一技术的代表 9。这些多样化的技术路径表明，LAGH市场并非单一的技术平台，不同的方法可能带来不同的理论风险和获益。例如，永久修饰的PEG化激素与释放天然激素的前药技术在分子实体上存在根本差异。部分PEG化生长激素在欧美市场的开发曾被终止，这可能暗示了在某些地区，监管机构对此类永久性修饰的蛋白质药物持有更为审慎的态度，这也使得来自中国的详尽临床数据显得尤为重要 2。1.3 聚焦PEGylation：延长作用时间的科学基础PEGylation技术是延长rhGH作用时间的关键。其基本原理是将一种大分子、亲水性的PEG聚合物连接到rhGH蛋白上，从而显著增加其流体力学体积 8。这种体积的增加极大地降低了药物通过肾脏滤过的速率，并保护蛋白质免受蛋白酶的降解，最终显著延长其半衰期，使得每周给药成为可能 8。然而，这项技术也存在一个微妙的平衡点。PEG分子的连接可能会产生空间位阻效应，从而降低激素与其受体的结合亲和力 8。因此，药物开发者必须精确设计PEG化位点和PEG分子的大小，以在延长半衰期的同时，最大限度地保留药物的生物活性。Jintrolong®和Pegpesen®采用的不同PEG化策略，正是这种精细平衡的体现。第2部分：深度分析：金赛药业Jintrolong®（PEG-rhGH）2.1 技术基础与市场历史Jintrolong®（PEG-rhGH，商品名：金赛增长®）由长春金赛药业有限责任公司（GenSci）开发，于2014年获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市 10。它被誉为全球首个长效生长激素注射液，这使其在市场上拥有长达十年的先发优势 10。金赛药业也因此将自己定位为rhGH领域的全球销售领导者 10。其技术核心是在rhGH蛋白的N端连接一个40−kDa的支链PEG分子，这是一种不可逆的PEG化修饰 8。2.2 功效数据汇总：与每日rhGH的荟萃分析回顾得益于其长期的市场应用，Jintrolong®积累了大量的功效数据。一项包含10项研究、涉及1,393名参与者的全面系统评价和荟萃分析，为我们提供了强有力的证据 11。主要终点（身高增长）：Jintrolong®的标准剂量为每周0.20mg/kg（即每周200μg/kg） 11。治疗6个月时：功效与每日rhGH相当。随机对照试验（RCTs）的荟萃分析显示，在身高标准差评分（ΔHt-SDS）的变化上，两组间无显著差异（平均差 = 0.02, p=0.32） 11。治疗12个月时：在对队列研究的分析中，Jintrolong®在改善ΔHt-SDS方面显示出统计学上优于每日rhGH的功效（MD = 0.19, p=0.02） 11。这是一个关键发现，表明其效果不仅是非劣效，甚至可能在中期内略有优势。治疗24个月时：一项研究的数据显示两组功效相当（MD = 0.14, p=0.41），表明其疗效具有持续性 11。次要终点（IGF-1水平）：药效学数据为观察到的生长效应提供了支持。荟萃分析显示，与每日rhGH相比，Jintrolong®在6、12和24个月等多个时间点均能导致胰岛素样生长因子-1（IGF-1）SDS水平的更显著升高 12。这一系列数据挑战了“同等功效，更高便利性”的简单叙述。尽管“非劣效性”是监管批准的统计学基准，但12个月时身高增长的统计学显著优势（p=0.02）暗示，由周制剂提供的持续、非脉冲式的生长激素暴露可能在中期内具有一定的生物学优势，从而引出了“可能更优的功效，更高的便利性”的讨论。2.3 全面安全性评估：不良事件数据分析Jintrolong®的安全性特征因其长期的市场应用而得到了充分的验证。荟萃分析发现，Jintrolong®组与每日rhGH组的总不良事件（AEs）发生率相当（比值比 = 1.12, p=0.45） 11。在所审查的研究中，未观察到严重不良事件，也未在患者体内检测到抗GH抗体 11。常见的不良事件通常是轻微和短暂的，包括注射部位反应（如硬结或疼痛，这是GH注射的常见问题 13）、外周水肿、头痛、关节痛和上呼吸道感染 11。重要的是，在分析的研究中，没有患者因不良反应而发生糖尿病或中断治疗 11。Jintrolong®自2014年上市以来，在中国庞大且异质化的患者群体中积累了十年的真实世界使用经验。这种广泛的上市后经验提供了一个宝贵的、尽管结构化程度较低的数据集，涵盖了长期安全性、不同亚组的有效性以及罕见不良事件的发生情况。这种“数据护城河”是其与新上市产品相比的显著优势，也为临床医生和家长提供了额外的信心。金赛药业仍在继续进行临床研究，包括一项生物利用度研究 14 和一项全球III期研究（ESCALATE, NCT06024967）15，这表明其致力于不断巩固其证据基础。第3部分：深度分析：特宝生物Pegpesen®（Inpegsomatropin）3.1 “Y型”PEG创新与声称优势Pegpesen®（通用名：Inpegsomatropin，商品名：派普生®）是由厦门特宝生物工程股份有限公司（Amoytop Biotech）开发的1类新药 16。根据资料显示，它于2025年5月29日获得NMPA批准 16。其核心技术亮点是全球首个采用40−kDa Y型支链PEG修饰的长效生长激素 16。公司声称这种专利结构能提高药物的稳定性 16。其在市场和临床中的一个核心宣传点是“全球已上市同类产品中周剂量最低” 16。3.2 III期临床试验（NCT04513171）解析：功效结果Pegpesen®的获批主要基于其关键性的III期临床试验。这是一项在中国进行的、多中心、随机、开放标签、阳性对照的研究，共纳入391名儿童GHD患者 19。研究设计：受试者按2:1的比例随机分配，分别接受每周一次的Pegpesen®（剂量为每周140μg/kg，即每周0.14mg/kg）或每日一次的rhGH（剂量为每周245μg/kg）治疗，持续52周 19。主要功效终点（生长速率）：在52周时，Pegpesen®组的最小二乘均值年生长速率（GV）为**9.910cm/year，每日rhGH组为10.037cm/year** 19。两组间的差异为$-0.127 cm/year$（95% CI, -0.4868至0.2332），这一结果完全落在预设的非劣效界值内。因此，该研究成功证明了每周一次的Pegpesen®在疗效上不劣于每日rhGH 19。次要功效终点：在校正年龄的Ht-SDS（ΔHt SDS CA）和骨龄的Ht-SDS（ΔHt SDS BA）等次要终点上，两组的变化相似，无统计学显著差异 19。早期的I/II期数据显示了剂量依赖性效应，其中每周120μg/kg至140μg/kg的剂量组在12周时实现了与每日rhGH最接近的年生长速率增量 20。3.3 临床开发中的安全性与耐受性报告III期试验报告指出，Pegpesen®组与每日rhGH组的安全性和治疗依从性相当 19。I/II期研究结果也提到，其安全性“与每日rhGH的特征一致”，且未报告相关的严重不良事件 20。其合作伙伴GCP ClinPlus强调，在监管审查期间，管理的434例患者数据集“无重大发现”，这表明提交给NMPA的安全性数据是干净的 17。Pegpesen®的批准是“快速跟随者”战略的成功典范。面对金赛药业长达十年的市场主导地位，特宝生物通过加速的开发进程（从2018年合作到2025年获批）17，并以明确的价值主张——更低的有效剂量——来挑战现有格局。这并非简单的模仿，而是旨在通过技术改良（“Y型”PEG）提供一个 tangible 的改进，这是一种经典的竞争策略。3.4 “最低有效剂量”的验证Pegpesen®“全球最低有效剂量”的声称，得到了其III期临床试验数据的支持。它以每周140μg/kg的剂量达到了与每日rhGH非劣效的疗效 19。相比之下，Jintrolong®的标准剂量是每周200μg/kg 11。这意味着Pegpesen®的周剂量低了30%。这是一个显著的差异，而非微不足道的边际改进。这表明其“Y型”PEG技术可能确实赋予了其更高效的药代动力学/药效学特性，或许是通过更高的稳定性或更优的受体相互作用，从而允许用更少的药物达到相同的治疗效果。然而，尽管Pegpesen®目前的安全性数据是可靠的，并且足以支持其获批，但这些数据主要局限于其关键临床试验的受控环境。III期试验中约260名患者接受了一年的治疗，这与Jintrolong®在更广泛人群中十年的上市后监测数据形成了鲜明对比。一些罕见的副作用、对糖代谢的长期影响或免疫原性问题，可能需要数年的市场应用才能显现。因此，尽管其目前的安全性表现优异，但其数据的长期性和广度尚不及竞争对手。第4部分：关键比较评估：Jintrolong® vs. Pegpesen®4.1 方法学说明：间接比较的框架在进行比较之前，必须明确一个关键的局限性：目前没有直接比较Jintrolong®和Pegpesen®的头对头临床试验。尽管金赛药业最近启动了一项生物利用度研究（NCT06385145）以比较两种不同的PEG-rhGH制剂，但其对照药物未明确，且结果尚不可知 14。因此，本节的分析是一种间接比较，以每日rhGH作为共同的参照标准。这种方法可以提供有价值的信息，但也存在局限性，因为不同试验的患者人群、基线特征和研究方法可能存在差异。因此，所有结论都应在理解这一前提的基础上进行解读。表1：每周一次PEG-rhGH疗法概况 (Jintrolong® vs. Pegpesen®)特征Jintrolong® (金赛药业)Pegpesen® (特宝生物)通用名PEG-somatropinInpegsomatropin公司长春金赛药业厦门特宝生物技术40−kDa 支链PEG，N端连接40−kDa Y型支链PEGNMPA批准日期2014年2025年标准周剂量0.20mg/kg/week0.14mg/kg/week关键声称优势全球首个上市，拥有长期数据支持全球最低有效剂量4.2 功效对比：基于共同参照标准的生长结果表2：与每日rhGH相比的关键研究功效结果参数Jintrolong® (数据源: 荟萃分析/关键RCTs)Pegpesen® (数据源: NCT04513171)周制剂剂量0.20mg/kg/week0.14mg/kg/week每日rhGH对照组剂量约 0.21−0.28mg/kg/week0.245mg/kg/week52周年化生长速率 (周制剂组)约 8.9cm/year (一项RCT数据)9.910cm/year52周年化生长速率 (每日组)约 8.9cm/year (一项RCT数据)10.037cm/year与对照组比较结果非劣效，12个月时可能更优非劣效52周ΔHt-SDS与每日组相当或更优与每日组相当从功效上看，两种药物都成功地实现了与各自对照组（每日rhGH）非劣效的生长速率。绝对数值的比较需要谨慎，因为试验设计和患者基线可能不同。例如，两个试验的每日rhGH对照组剂量不完全相同 12。然而，最可靠的结论是，两者都是高效的治疗选择。一个值得关注的差异在于ΔHt-SDS。Jintrolong®的荟萃分析数据显示其在12个月时可能具有优效性 11，而Pegpesen®的III期试验显示其与每日rhGH相当 19。这可能意味着Jintrolong®在中期身高追赶方面有更强的证据支持，但这需要通过直接比较来证实。4.3 安全性与耐受性对比表3：报告的不良事件（AEs）总结不良事件类别Jintrolong® (来自荟萃分析的说明)Pegpesen® (来自III期试验的说明)总AEs发生率与每日rhGH相当与每日rhGH相当注射部位反应常见，轻微报告，与每日rhGH相当头痛报告报告关节痛报告报告上呼吸道感染常见报告免疫原性 (抗体形成)未检测到抗GH抗体安全性特征与每日rhGH相当 (具体数据未详)严重不良事件 (SAEs)未观察到未报告相关SAEs两种药物的安全性特征均与每日rhGH相当，报告的不良事件类型也高度相似 11。在安全性评估中，主要的区别不在于报告事件的类型，而在于数据的广度和深度。Jintrolong®拥有十年的上市后监测记录，而Pegpesen®的数据目前主要来源于其临床试验项目。4.4 剂量方案与实际考量Jintrolong®: 标准周剂量为 0.20mg/kg11。Pegpesen®: 标准周剂量为 0.14mg/kg19。Pegpesen®低30%的剂量是一个显著的实际差异。这可能转化为更低的治疗成本和更少的药物总暴露量，一些临床医生和家长可能会认为这是一个潜在的安全性优势。核心的决策困境在于，是在一个拥有成熟可靠记录的成熟产品和一个可能技术更优化的新产品之间进行权衡。Jintrolong®提供了十年的真实世界数据、来自多项研究（包括荟萃分析）的坚实证据基础，以及在12个月时可能更优的信号 10。这代表了确定性和可靠性。而Pegpesen®则提供了一个经过验证的显著剂量降低，暗示了其分子设计可能更高效 16。这代表了创新以及因药物暴露量降低而带来的潜在长期安全性优势。第5部分：专家综合意见与结论5.1 解读“非劣效性”：数据对患者的意义在临床试验中，“非劣效性”是一个很高的标准。它证实了选择每周一次制剂的患者，并没有为了便利性而牺牲疗效。Jintrolong®和Pegpesen®都是经过验证的、有效的GHD治疗药物。因此，选择并非在有效和无效药物之间，而是在两种具有不同特点的有效药物之间进行。5.2 关键差异点与未解问题Jintrolong®的优势：广泛的长期真实世界数据。包括荟萃分析在内的大量证据。有证据表明其在12个月时可能优于每日GH。Pegpesen®的优势：创新的Y型PEG技术。显著更低的有效周剂量（低30%）。设计严谨的现代化III期临床试验。未解问题：Pegpesen®的长期（>1年）安全性和功效数据如何？Y型结构除了降低剂量外，是否还提供其他临床益处（如更低的免疫原性）？在直接的头对头试验中，两种药物的表现会如何？5.3 临床决策考量：为患者和医生提供的框架本报告不旨在宣布一个“赢家”，而是提供一个决策框架。可能倾向于选择Jintrolong®的情况：如果决策的首要考虑是基于十年市场应用所带来的确定性和海量安全/功效数据的保障。此外，其在12个月时可能更优的信号也是一个有吸引力的因素。可能倾向于选择Pegpesen®的情况：如果首要目标是在达到相同治疗效果的前提下，最大限度地减少药物总暴露量。其低30%的剂量可能被视为一个显著优势，可能意味着更好的长期安全性或更低的成本。最终的决定应由医生、患者及其家人在充分讨论这些权衡、价值观以及成本和可及性等因素后共同做出。5.4 未来展望：对真实世界证据和长期监测的需求本报告的结论是，持续的研究至关重要。正如专家共识所强调的，所有LAGH制剂目前都缺乏长期的真实世界数据，而这些数据对于填补知识空白至关重要 6。对Pegpesen®的上市后监测对于建立一个可与Jintrolong®相媲美的安全数据库至关重要。未来，直接的头对头比较效益研究将是评估这两种优秀药物相对价值的“金标准”，也是对临床实践最有价值的贡献。