【招商医药】2025 WCLC 肺癌大会：市场关注Summit亚组分析以及BD
■ 肺癌作为发病人数最多的癌种，是医学界和投资界最受关注的细分领域。阿斯利康和强生在1L EGFR驱动阳性NSCLC取得突破，晚期肺癌患者生存获益延长，生存期取得进展同时医生更关注亚组及长期安全性
■ AK112同样备受瞩目，此次展示的中期分析，存在亚洲和欧美人群的入组及数据成熟的时间差，短期市场回调反应其高预期的修复
■ 股票推荐：诺华制药（NVS US），礼来制药（LLY US），翰森制药（3692 HK），百济（6160 HK/ONC US），康诺亚（2162 HK）
EGFR突变型转移性非小细胞肺癌一线治疗：二龙戏珠
9月6-9日由国际肺癌研究协会(IASLC) 举办的世界肺癌大会 (WCLC 2025)在西班牙巴塞罗那召开，该会议聚焦肺癌、间皮瘤、胸腺瘤等所有胸部肿瘤领域，期间发布了多项改变临床实践的重磅研究。
我们之前6月份做过ASCO大会的系统性梳理，其中已经涉及到肺癌领域的最新临床突破。而在这次会议中，来自阿斯利康和强生的两项三期试验，都针对EGFR突变型转移性晚期mNSCLC人群的一线研究，均披露了最终的OS（整体生存期）数据。
阿斯利康支持的FLAURA2研究 (NCT04035486)，是首个三代TKI+化疗的成功，揭示了奥希替尼联合化疗在治疗EGFR突变型NSCLC上的卓越疗效，奥希替尼(osimertinib)联合铂类化疗对比单药osimertinib，HR 0.77，3年OS率63% vs 51%。
强生支持的MARIPOSA研究(NCT04487080)，是首个三代TKI+EGFR/cMET双抗联合，Amivantamab联合Lazertinib对比osimertinib，HR 0.75，3年OS率60% vs 51%。我们在正文对这两大三期结果做了进一步分析和研究。
HARMONi试验：二线EGFRm不同区域的亚组分析出现争议
从关注度来讲，HARHONi作为Summit公司第一个海外三期研究，初次披露了包含中国及海外受试者的临床数据。Summit公司此次公布的HARHONi三期，探究AK112双抗叠加化疗药物，对比安慰剂叠加化疗药物在针对2L EGFRm nsqNSCLC病人(EGFR突变型NSCLC患者此前用过三代TKI如osimertinib失败)中的疗效。
该三期研究入组438例患者，实验组及对照组各半，但从亚组的分布来看，来自亚洲的人群为273例，北美及欧洲为165例(北美93例)。HR作为代表总生存期(Overall Survival)的风险比的关键指标，在HARHONi三期亚组分析中，亚洲人群的HR 0.76，而北美及欧洲为0.84，从获益趋势上中国人和欧美人群一致。此外不同地区亚组在mPFS的长期跟踪(LTF, Long-term follow)的风险比上也有12%的差异。
期待之后更大样本量的一线三期试验提供更好OS显著性。
在愈演愈烈的肿瘤研发市场，不同的试验设计和结果带给我们的启示
在肿瘤新药研发和临床试验研究不断迭代的今天，我们看到中国的确涌现出许多创新型非常强的分子，寄希望于更新的治疗机制MoA来提升对肿瘤的应答和疗效。
同时我们也看到，监管方在不断提升对新药审批原则的标尺，从基于单臂疗效即可上市，到需要严格遵守随机对照临床试验，且取得针对PFS和OS双终点的优势，这都是国际上针对肿瘤新药审评原则提升的体现。
这些带给肿瘤研发企业更大的挑战，临床端对照组的设计以及样本人群背景的考虑。从阿斯利康和强生的例子，针对同一类mNSCLC肺癌人群，除了比较整体的临床数据，亚组分析也成为临床选择的侧重考量；疗效以外，医生及患者也更加关注安全性的平衡，比如化疗药物的使用时长及不良反应的管理。
EGFR突变型转移性非小细胞肺癌一线治疗的两个重要三期临床试验分析：亚组人群分析的重要性
关于肺癌的分类（组织学及驱动基因分型）以及不同生物标志物下的1L和2L标准疗法的最新医疗学术共识，我们曾经在2025年6月份ASCO整理报告已经写过，不赘述。
而此次WCLC大会上，针对1L mEGFR肺癌治疗的两个大型三期临床研究备受关注：
1. FLAURA-2试验（NCT04035486）：三代TKI+化疗联合奥希替尼（osimertinib）联合铂类化疗对比单药osimertinib，HR 0.77，3年OS率63% vs 51%。
2. MARIPOSA试验（NCT04487080）：三代TKI+EGFR/cMET双抗联合，无化疗方案Amivantamab联合Lazertinib对比osimertinib，HR 0.75，3年OS率60% vs 51%。
如此长的OS数据，的确让医生眼前一亮。但在临床医生眼中，OS的延长更像是锦上添花。比如FLAURA-2的PFS（无进展生存期）早已在早期临床报告中显示出获益，如今OS的确认是水到渠成。更重要的是医生会考虑以上的组合疗法是否能带来长期的生存获益？从临床特征、分子标志物和ctDNA动态监测上该如何整合？这些问题凸显了肿瘤学个性化医疗的复杂性。联合疗法潜力巨大，能延迟耐药、改善中枢神经系统控制（如脑转移管理），但挑战同样严峻：毒性增加、成本飙升、复杂耐药机制（如C797S突变或MET扩增）。针对耐药人群的CNS转移，也是未来肺癌后线研究的重点之一。
针对1L肺癌人群，安全性也不容忽视。部分医生对强生的Ami双抗的毒性问题，心有余悸。在大会讨论环节，有医生也针对三代TKI+化疗联合的FLAURA-2试验组方案，患者与FLAURA-2一起服用培美曲塞多长时间提出了讨论：
在FLAURA-2试验中，患者的平均培美曲塞暴露时间仅8.3个月，50%因副作用停药。这种组合依然存在一定的毒性，时可能对用药的长期维持带来影响，如身体毒性（化疗副作用）和精神毒性（患者负担）。
拿MARIPOSA研究与FLAURA-2进行比较，数据很难直接给结论，部分医生认为，患者个体化的治疗才是未来方向。双靶点策略带来显著PFS和OS获益，但额外毒性、输注负担和财务冲击不容忽视。成本影响尤为关键：化疗+TKI或抗体+TKI虽提升疗效，却推高了负担。临床医生需要工具来平衡疗效 vs 毒性 vs 负担；公司应投资生物标志物研究和QOL评估。这就是精准医学的格局：FLAURA-2的实质改进，凸显了肿瘤反应、脑转移管理和后续策略的重要性。
HARMONi：OS亚组分析出争议，但欧美人群入组效率低于东亚，目前OS数据依然不够成熟
来自Summit/康方共同开发的AK112的HARMONi试验，针对EGFR突变型NSCLC 2L患者（此前使用三代TKI如osimertinib失败）。一共入组438例患者，入组人群包括从2022年1月至2022年11年入组的中国患者，以及从2023年5月至2024年10月入组的西方国家患者。人种构成上，北美加欧洲有37%，白人有1/4．
该研究设置了OS和PFS双首要终点，次要终点为ORR。患者首先在中国入组，随后在北美和欧洲的西方区域入组。因此，在Summit对两个主要终点（PFS和OS）进行预设的主要分析时，大多数事件是由中国驱动的。西方国家的患者随访时间大约9个月，目前并不成熟。未来公司将对这一人群做更长随访跟踪。
该全球临床的OS数据，首次在WCLC上亮相，整体患者中试验组OS中位16.8个月 vs 对照组14.0个月，基于西方患者（NA&EU）中位随访13.7个月，亚洲患者约32.7个月。试验组（ivonescimab联合化疗组）中位PFS 6.8个月 vs 对照组（单独化疗组）4.4个月，主要分析HR 0.52（p<0.0001）；更长随访HR 0.57。长期随访PFS（LTF PFS），整体获益趋势和第一次初步分析的一样，北美+欧洲HR 0.67，一方面PFS获益可能确实比亚洲差一点，另一方面也是受制于这部分人群样本量小，样本量小的情况下，HR很难做的很漂亮。
其他指标包括：ORR 45% vs 34%，DCR 84% vs 73%，DoR 7.6个月 vs 4.2个月。PFS获益明确，OS趋势阳性，数据尚未完全成熟。
当我们观察各个亚组时，需要重点强调的是亚组的规模较小。根据定义，它们本身并不旨在具有统计学显著性，但亚组分析仍然可以提供很多信息。PFS的亚组分析证实了所有预设亚组均获益，表现为每个亚组的绘图点落在分界线的左侧，有利于ivonescimab。
之前康方针对中国版HARMONi-A，公布数据为中位PFS 7.1个月 vs 4.8个月（HR 0.46，p<0.0001），ORR提升15%（全球版仅11%），其余类似。但OS数据尚未成熟。
而此次WCLC会议的讨论环节，来自Emory大学Winship癌症中心的Suresh Ramalingam医生作为特邀讨论者(leading discussant)，提出该分子在mNSCLC病人中，PFS益处类似先前NSCLC中VEGF抑制剂（如贝伐珠单抗），PD-1阻断贡献不明显，毒性符合预期。但在EGFR突变肿瘤中，免疫疗法响应传统较差，双重机制本应放大，却未见明显优势，引发对IO（免疫疗法）在该亚型中角色的疑问。
PD-L1 ADC分子设计和初步临床结果对比
PD-L1在多种肿瘤类型中广泛表达，不具备分泌性，通常表达于肿瘤浸润免疫细胞，并在与单克隆抗体结合后发生内化，这些特性使其成为抗体药物偶联物（ADC）开发的一个极具吸引力的靶点。目前有两个PD-L1 ADC药物进入临床，PF-08046054（辉瑞）和HLX43（复宏汉霖），二者都是用PD-L1抗体连接毒素，旨在免疫治疗的过程中精准的杀灭癌细胞。虽然二者看似形式相同，但在药物设计上却有大不同。下表是两个分子在设计上的比较：
PF-08046054的连接子和payload采用的是比较成熟的vc-MMAE系统， DAR 值约4，意味着每个抗体分子携带四个毒素分子。vc-MMAE中的 “vc”代表 valine-citrulline（缬氨酸-瓜氨酸），这是一个可被组织蛋白酶特异性识切的二肽序列。组织蛋白酶是一种在溶酶体中含量丰富的蛋白酶，在ADC被内化后，组织蛋白酶会精确地切割缬氨酸和瓜氨酸之间的肽键，释放毒素。MMAE毒素就从抗体上被释放下来，成为游离状态。由于其疏水性，它能自由扩散到细胞质中。
HLX43使用的是可裂解三肽连接子，将抗体与新型毒素 C24 （拓扑异构酶 I 抑制剂类分子，能够在肿瘤细胞内引发 DNA 双链断裂，直接诱导凋亡）紧密结合，其药物抗体偶联比约为8，即一个抗体带有8个毒素分子。该新型连接子-payload可在肿瘤微环境中被优先激活并裂解，实现不依赖于ADC内化过程的肿瘤特异性毒素释放。同时，也可内吞后释放毒素PD-L1表达的细胞。也就是说，HLX43抵达肿瘤的微环境中，毒素就会被裂解释放，不完全依赖PD-L1抗体内化。
临床结果
辉瑞所选择的HNSCC（头颈鳞癌）、NSCLC（非小细胞肺癌）、ESCC（食管鳞癌）、TNBC（三阴乳腺癌）、OVC（卵巢癌）都具有一个共同点即PD-L1高表达常见，确保了ADC能够靶向结合。HLX43的适应症选择更为大胆和广泛，除了NSCLC外，还在探索结直肠癌、胸腺癌、鼻咽癌、胃癌、食管癌、肝细胞癌、宫颈癌、头颈癌等多个瘤种。复宏汉霖的策略是“广撒网”，覆盖中国高发瘤种（肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌等），探索数据积累差异化证据。
小细胞肺癌领域DLL3的进展
小细胞肺癌（SCLC） 是一种侵袭性神经内分泌癌，占所有诊断肺癌的13-15%。全球每年诊断出约260,000例新病例。
广泛期疾病（ES-SCLC，大约占约65-70%的患者）的5年生存率不到10%，有限期（LS-SCLC）疾病的5年生存率为15%。过去30多年SCLC系统治疗仅含铂双药（EP/IP）可用，存在极大的为满足需求。
近年来，小细胞肺癌新靶点不断取得临床突破，包括B7H3、DLL3、SEZ6等，显著改善了晚期小细胞肺癌患者的预后。
IDEAYA Biosciences今年从恒瑞医药引入了DLL3-ADC，也在WCLC会议上汇报了DLL3 ADC的一期临床最新数据。该一期临床方案设计如下，共入组100例患者接受治疗。
Amgen 3期DeLLphi-304试验（NCT05740566）：
在中位随访11.2个月时，接受Tarlatamab治疗的患者（n=254）的中位随访时间为11.7个月，接受化疗的患者(n=255)的中位随访时间为11.2个月，Tarlatamab的中位OS为13.6个月，而化疗的中位OS为8.3个月(HR，0.60;95%CI，0.47-0.77;双侧P<.001)。在Tarlatamab治疗组，6个月和12个月的OS率分别为76%和53%。化疗组的6个月和12个月OS率分别为76%和53%，而化疗组分别为62%和37%。
Tarlatamab治疗组的中位PFS为4.2个月，化疗组为3.7个月。Tarlatamab治疗组和化疗组的6个月PFS率分别为31%和23%;12个月PFS率分别为20%和4%。
除了DLL3-ADC以外，目前也鉴定出SEZ6是在选定神经元谱系细胞的细胞表面上发现的跨膜蛋白。通过 mRNA 表达分析和 IHC，SEZ6是SCLC 中高表达的表面标志物，而在正常组织中表达有限，这一特性使其成为ADC药物的理想靶标。2025年9月4日，艾伯维在Clinicaltrials.gov网站上注册了SEZ6 ADC新药ABBV-706+PD-L1抗体联合一线治疗广泛期小细胞肺癌患者（ES-SCLC）的2/3期临床试验。三期临床试验计划入组730例晚期ES-SCLC患者，预计2031年完成。在2024年6月ASCO披露的数据中，SCLC组ORR 61%。