医药跟踪——抓住KRAS资产重估的机会

在肿瘤精准治疗领域，KRAS靶点的研发进程已经从早期“不可成药”向“多维度”竞争的新模式。

作为RAS家族中最常突变的亚型，KRAS突变覆盖胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌等高发癌症，但由于KRAS蛋白分子较小，与GTP具有高亲和力且缺乏理想的结合位点，早期研发一度陷于瓶颈。

直到Switch II口袋的发现，才为成药性打开突破口。而随着共价变构抑制、分子胶、tADC等创新技术涌现，KRAS药物研发进度也爆发式增长。

当前，国际巨头与中国创新药企纷纷加码KRAS管线布局，形成了激烈的商业竞争格局。目前全球已有5款靶向KRAS G12C的药物上市，但真正的潜力仍在更广泛的突变亚型、pan-KRAS抑制剂以及联合疗法方向。接下来，Revolution的进展，会引爆KRAS资产重估。

一、临床需求迫切的超级大蓝海

市场是否有前景两个药物密不可分：临床需求是否迫切，是否超级大蓝海。KRAS显然是这样一个领域。

RAS 作为细胞信号转导的 “分子开关”，其核心功能是调控信号通路的激活与关闭；一旦发生突变，这一调控机制会失效，导致下游关键通路持续激活。

在RAS家族的KRAS、HRAS、NRAS三种类型中，KRAS突变占比最高，突变后的KRAS会持续处于活化状态，下游的RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT 等通路长期被激活，推动细胞无限增殖和抗凋亡。

市场之大在于，KRAS突变覆盖85%的RAS突变相关癌症，其中胰腺导管腺癌中达90%，五年生存率不足10%；结直肠癌占比43%，肺腺癌中25%-30%、非小细胞肺癌中30%-35%。此外，KRAS突变与免疫治疗耐药相关，导致患者疗效差异显著。

突变类型的进一步研究揭示了巨大的未满足临床需求。KRAS 12号密码子点突变约占全部KRAS突变的80%。据统计，全球每年新增的KRAS突变癌症患者超过100万人，其中G12C突变约15万例，G12D突变约40万例。

在不同亚型中，G12C是目前唯一实现“成药”的突变类型，主要见于非小细胞肺癌和结直肠癌；G12D则是最常见的突变亚型，广泛分布于胰腺癌、结直肠癌及部分非小细胞肺癌；G12V也存在于多种实体瘤中。相比之下，G12A、Q61等亚型的发生率较低，且药物开发难度更大，通常被纳入泛KRAS（pan-KRAS）抑制剂的研发路径中。

正是这些差异化的突变分布，决定了药物开发的优先顺序。

二、KRAS G12C率先突破

尽管KRAS靶点早在40年前被发现，但其药物研发长期停滞：一是KRAS蛋白分子体积小（分子量21kDa），表面光滑且缺乏可结合部位，导致药物难以精准靶向；二是KRAS与GTP的亲和力极高，内源性GTP会与药物竞争结合位点，大幅降低抑制效果；三是KRAS在正常细胞中承担重要生理功能，药物若缺乏特异性，易引发严重毒副作用。

2013年，Kevan M. Shokat团队发现KRAS G12C突变体表面存在个诱导产生的变构口袋（Switch Ⅱ），该口袋仅在KRAS处于非活化状态时短暂开放，G12C突变引入的半胱氨酸残基可与药物形成共价键，实现特异性结合。这一发现突破不仅让KRAS G12C成为首个“成药”亚型，也为其他突变亚型的药物研发提供了思路。

2021年5月，全球首款治疗KRAS基因突变癌症靶向药正式上市——安进的sotorasib。但并没有成功打入市场，2024年，其销售额为3.5亿美元。

第二款全球性的KRAS G12C抑制剂是Mirati Therapeutics研发的Adagrasib，后来该公司被BMS收购，该药于2022年年底获批，不过市场方量也不是很理想，2024年全年销售额仅1.18亿美元。

劲方医药的氟泽雷塞是国内首个上市的KRAS G12C抑制剂，2021年其大中华区权益授权给信达生物，但2024年年初，劲方医药与信达生物签订补充协议，终止了氟泽雷塞在中国境外的选择权。劲方医药还需向信达生物支付总计2000万美元的不可退还终止费用，以及产品未来在海外销售时的收入分成。

基于共价变构抑制技术，加科思研发的KRAS G12C抑制剂Glecirasib（戈来雷塞片）是另一款获批上市的KRAS靶向药物，用于治疗经过前期治疗的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者。

与其他KRAS G12C抑制剂相比，戈来雷塞是国内已获批中唯一实现每日单次口服给药的药物，换言之，患者用药的依从性将更高

2024年8月30日，艾力斯宣布与加科思达成合作，以1.5亿元首付款、最高7.0亿元开发及销售里程碑付款、以及两位数比例的销售提成，获得了戈来雷塞和SHP2抑制剂JAB-3312在中国的独占许可。

当前，G12C领域竞争日趋激烈，全球范围内多款KRAS G12C抑制剂进入后线临床或即将上市，研发方向逐渐从单药转向联合治疗。

但面对庞大的G12D及其他亚型患者群体，仍远远不够。

三、KRAS新赛点：G12D与泛KRAS抑制剂竞逐

A、KRAS G12D抑制剂

KRAS G12D作为最常见的KRAS突变亚型，其药物研发难度显著高于G12C。

G12D突变将甘氨酸残基变为天冬氨酸，缺乏可形成共价键的半胱氨酸残基，无法直接沿用G12C的共价抑制策略，因此研发进程相对滞后。

但近年来，随着小分子抑制、tADC等新技术应用，KRAS G12D抑制剂研发取得快速突破，全球已有30余款KRAS G12D药物进入临床试验阶段。

在小分子抑制剂领域：恒瑞医药的HRS-4642是单靶向KRAS G12D研发进度最快的管线，目前已启动2期临床。在胰腺癌、非小细胞肺癌等肿瘤模型中显示出显著体内药效（肿瘤抑制率超80%），

劲方医药的GFH375（VS-7375）是KRAS G12D抑制剂，2024年7月在中国启动1/2期临床，已在胰腺癌患者中读出75%的DCR、非小细胞肺癌患者中38%的ORR，展现出良好治疗潜力。

和誉医药分子ABSK141的差异化在于生物利用度，口服生物利用度超60%，是潜在同类药物口服利用度最佳，预计2025年底提交IND。

在tADC技术领域，加科思的JAB-BX600是代表性候选药物。该药物采用“EGFR抗体递送+超高活性KRAS G12D抑制剂载荷”设计，一方面通过EGFR抗体的靶向性提高肿瘤部位药物浓度，另一方面通过EGFR抗体阻断KRAS抑制剂引发的负反馈激活，增强疗效。

尽管G12C、G12D抑制剂在特定亚型中疗效显著，但KRAS突变的多样性使得单一亚型难以满足所有临床需求，因此覆盖G12C、G12D、G12V等多种突变亚型的泛KRAS（Pan-KRAS）抑制剂成为研发热点。

B、泛KRAS抑制剂

此类药物通过作用于KRAS蛋白的共通结构域（如Switch II口袋），实现对多种突变亚型的同时抑制，尤其适用于突变亚型不明或多突变共存的患者。

从研发技术路径看，泛KRAS抑制剂主要分为分子胶和小分子两条路线。

以Revolution Medicines为代表的企业采用分子胶策略，通过将KRAS与E3泛素连接酶粘合，诱导KRAS泛素化降解，其核心药物RMC6236（Daraxonrasib）目前处于3期临床，针对G12C、G12D、G12V、G12A等突变实体瘤，初步DCR达60%。

劲方医药的GFH276同样是分子胶设计，其路线与RVMD的Daraxonrasib类似，通过与RAS(ON)蛋白形成三元复合物阻断下游信号通路，同样其临床前数据显示：在动物体内仅需Daraxonrasib的1/10剂量即可达到同等的抗肿瘤效果。目前，GFH276已在国内获批I/II期临床，用于治疗RAS突变阳性或KRAS扩增的晚期实体瘤患者。

以和誉医药为代表的企业则采用小分子策略：加科思的JAB-23E73是国内进展最快的泛KRAS抑制剂之一，可同时抑制KRAS活性态与非活性态，对HRAS、NRAS具有选择性，已在中国和美国启动1期临床，适应症覆盖胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌[2]。

和誉医药的ABSK211在临床前研究中展现出卓越效力，极低暴露水平下仍能观察到肿瘤抑制效果，且避免损伤KRAS非依赖性细胞系，目前处于早期研发阶段。从公司的口径来看，市场也是信心满满。

如今，KRAS靶点药物研发已从早期的单点突破，全面进入多维度、全方位竞争的时代。中国药企虽在KRAS研发领域起步较晚，但凭借在技术创新和管线布局上的快速追赶，已在G12D、泛KRAS等关键领域实现与国际企业的同步竞争。

其中，加科思、恒瑞医药、和誉医药等企业的核心管线及前瞻性布局，已具备全球竞争力，有望在国际市场中占据重要地位。

可以说，针对KRAS突变的药物研发，正迎来前所未有的黄金时代，未来将为全球癌症患者带来更多治疗选择。$和誉-B(02256)$$恒瑞医药(SH600276)$ $加科思-B(01167)$