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20250322研究笔记临床专家观点--詹姆斯·M·路德（James M Luther），医学博士，医学科学硕士——范德比尔特大学医学中心
- Lorundrostat在Target-HTN试验中的治疗效果以及对肥胖患者的影响
范德比尔特大学（Vanderbilt University）是美国南部最具声望的私立研究型大学之一，享有“南方哈佛”的美誉。在医学领域，范德比尔特大学医学院（Vanderbilt University Medical Center, VUMC）是全球领先的医学研究机构之一，尤其在心血管疾病、高血压和代谢性疾病的研究方面具有重要影响力。詹姆斯·M·路德博士（James M Luther）是范德比尔特大学医学院的知名学者，他与美国国立卫生研究院（NIH）和欧洲高血压学会的合作项目，进一步提升了范德比尔特大学在全球医学领域的影响力。
演讲正文回顾：图伊兹博士已经介绍了高血压重要性的背景知识，我们当前确实有治疗高血压的方法，但这些方法应用的时间并不长。这些治疗方法是在20世纪50年代开发出来的，而许多在20世纪50年代和60年代开发的药物如今已基本不再用于临床，主要原因不是因为它们没有疗效，而是因为存在会给患者带来困扰的副作用。高血压药物的研发在1995年左右陷入了停滞，当时氯沙坦（Losartan）获批上市，这是高血压领域最后一项重大的临床研发成果。但作为高血压方面的专家，我们对人们重新关注高血压以及正在开发的新型药物类别感到非常兴奋，尤其是醛固酮合成酶抑制剂，我今天会进一步讨论这方面的内容。这类药物最初在临床上被发现与依普利酮（Eplerenone）有关。但后来发现这种药物的R-对映异构体实际上具有相当高的选择性，能够抑制醛固酮的合成。随后又出现了其他药物，比如依普利酮的另一个版本。
而在临床上更具意义的是Osilodrostat ，它被开发出来，并以LCR 699的代号进行了临床试验。这种药物对醛固酮具有相当的选择性，但并非完全具有选择性。它确实对皮质醇有一些影响，而且它的半衰期也很短。难以完全选择性地抑制细胞色素CYP11B2或醛固酮合成酶的原因之一是，它是一种复杂的酶，醛固酮的合成过程具有多功能性且包含多个步骤，这不仅仅包括后期的18-羟化酶和氧化酶步骤，而且还有一个11β-羟化酶步骤，而CYP11B2这种酶与CYP11B1共享这一步骤，CYP11B1是将我们体内主要的糖皮质激素——皮质醇进行转化的主要酶。这两种酶有93%的同源性，所以这使得获得一种高度选择性的醛固酮合成酶抑制剂变得更加困难。
目前有三种此类药物正在研发中，包括Lorundrostat,Baxdrostat和Vicadrostat都至少已经经历了早期阶段，并且正在进行二期和三期研究，但在这些药物中，Lorundrostat似乎对醛固酮合成酶具有最高的选择性，它的半衰期为10到12小时，这使得每天只需给药一次，在一期研究中，它的药代动力学特性良好。这是首次在人体中进行的研究，Lorundrostat呈现出剂量依赖性地抑制醛固酮，或者说降低人体血浆醛固酮水平的效果，这种效果在远远高于Lorundrostat的目标剂量时依然存在。在正在进行的临床研究中，每天会使用50到100毫克（的剂量）。最重要的是，或者说同样重要的是，无论使用任何剂量，即使超过了当前试验中所使用的剂量，对以24小时曲线下面积来衡量的血浆皮质醇水平都没有影响。所以这些前期研究促成了首次在人体中开展的Lorundrostat二期临床研究。
这项研究针对的是血压控制不佳的高血压患者，这类患者被定义为正在服用超过两种药物来控制血压，并且在服用这些药物的情况下，通过动态血压监测或自动诊室血压（AOBP，这是一种标准化的诊室血压测量方法）测量，血压仍高于目标值。患者被分为低剂量组和高剂量组入组。可以假设低剂量组的高血压患者更类似于原发性醛固酮增多症患者，并且可能对这种药物的反应更好。后来又增加了高剂量组，这些患者先经过筛选，然后在服用他们原本用于治疗高血压的基础药物的情况下，进入一段导入期，以确保他们确实患有顽固性或控制不佳的高血压，这是这类研究的主要难点之一。一旦他们符合条件，就会按照1:6（与安慰剂相比为6:1）的比例，随机分配接受多个逐渐增加剂量的Lorundrostat中的某一个剂量，或者接受安慰剂，并接受为期8周的治疗，以便在研究结束时检查血压情况。
正如我提到的，另一个分组研究的是高剂量组的患者，他们被分配每天服用100毫克的剂量，这是Lorundrostat高剂量范围的上限。如你在此处所见，在研究结束时，高剂量组（25毫克、50毫克和100毫克剂量的Lorundrostat）的血压有显著下降。安慰剂组在基线时通过自动诊室血压测量也显示血压有小幅下降。但是当对安慰剂进行校正后（排除安慰剂效应），50毫克和100毫克剂量组的血压仍然有显著下降。每日一次的这些剂量，在其他方面耐受性也良好，钾、钠异常、高血压以及其他相关副作用的发生率较低。
该研究表明Lorundrostat对皮质醇没有影响，而且不只是对随机测量的皮质醇（随机测量皮质醇并不是衡量皮质醇反应的好方法）没有影响。同时也很好地证明了，如果你用促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激皮质醇反应，从这里可以看到，给予最高剂量的Lorundrostat，与基线组或安慰剂组相比，并没有削弱皮质醇反应。此外还揭示了肥胖的重要性，不仅是高血压，肥胖还会刺激醛固酮的产生。这是预先设定的亚组分析之一，研究对象是肥胖患者（即体重指数BMI超过30的患者），并与BMI较低或不肥胖的患者组进行对比。在每日服用50毫克或100毫克Lorundrostat的患者中，按BMI分层后发现，这些肥胖患者的血压下降更为显著。血压下降了12到16毫米汞柱，对于一种药物的降压效果来说，这是相当显著的。每当我们得到如此幅度的反应时，都会感到很高兴。总之，这项早期研究表明，Lorundrostat能够强效且选择性地抑制醛固酮合成酶，虽然研究的患者队列规模较小，但它具有可接受的安全性。它降低了这些血压控制不佳的高血压患者的血压。在肥胖患者中，其反应可能会显著更大，在这项早期试验中确实如此。所以这些问题将在后续研究中进一步探讨，拉芬（Laffin）教授会进一步介绍这些正在进行的研究。