从“旁观者效应”，再度审视荣昌生物的创新智慧和战略定力
生物医药板块连日来调整，对于长期持有者而言，感觉就像进入农闲时节。而我这个闲得无事的人，正好利用周末好好记录我最近学到的又一个创新药冷知识——旁观者效应。由此，也引起了我再度审视荣昌生物决胜未来底气的兴趣。
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社会心理学讨论的是责任分散现象
药物的旁观者效应讨论的又是什么呢？
第一次听到“旁观者效应”这个词是在今年的CSCO年会上！敏感如我外行如我大聪明如我！还以为大咖们在台上评价的是药物的负面效应呢！毕竟，社会心理学上不也有这一说吗？Bystander Effect，指的是在紧急现场，旁观者越多，个体伸出援手的责任感可能越分散，从而导致援助行为延迟或缺失的现象。
一番学习后才知道心理学的旁观者效应是社会行为中的责任分散现象，但药物的旁观者效应原来是药理作用机制的延伸，通常指药物不仅能作用于直接靶向的细胞，还能影响到周围的非靶向细胞，从而扩大其治疗效果或作用范围。这在抗体偶联药物（ADC）、基因治疗和某些免疫疗法中比较常见。
可以说，这个“旁观者效应”在ADC（抗体偶联药物）领域最为典型和常见。
有“生物导弹”之美誉的ADC药物”，由抗体、连接子和细胞毒性载荷三部分组成。其旁观者效应的发生，通常需要两个关键条件，一是可裂解的连接子，二是膜穿透性强的载荷。中国首个自主研发的ADC药物维迪西妥单抗就是采用了可裂解的连接子和高效的毒素MMAE，从而发挥出更强的旁观者效应。
下面，我们不妨以维迪西妥单抗为例来说明这个效应。
维迪西妥单抗是一款抗体药物偶联物（ADC），由针对HER2靶点的抗体、可裂解的连接子和细胞毒药物MMAE（单甲基澳瑞他汀E）组合而成。其人源化抗HER2抗体，它负责识别并结合到肿瘤细胞表面的HER2抗原；而其可裂解连接子负责在肿瘤细胞内部或附近特定环境下断裂，从而释放出高活性的小分子细胞毒素（载荷药物）；这些被释放的小分子毒素因其良好的膜穿透性，能够自由地逸出原靶细胞并进入邻近的肿瘤细胞（这些邻近细胞可能HER2表达水平很低甚至不表达）。
维迪西妥单抗结构。MC为maleimidocaproyl的缩写，MMAE为一甲基澳瑞他汀E的缩写，PAB为p-aminobenzyl的缩写，MC-Val-Cit-PAB为蛋白酶可剪切的ADC连接子。
维迪西妥单抗的作用机制。 图片来源：荣昌生物官网
一言蔽之：更强的旁观者效应，让维迪西妥释放出来的药物，在肿瘤组织内大展身手杀死目标癌细胞的同时，还顺手解决了旁边的“坏家伙”！
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旁观者效应不是维迪西妥的唯一亮点
房健民的旁观者定力和智慧才是看点
更强的旁观者效应，对于肿瘤异质性高、并非所有细胞都高表达HER2的癌症（如胃癌、尿路上皮癌）尤为重要，这也是维迪西妥单抗在设计之初的智慧。
另外，还要知道的是，当时ADC药物（如T-DM1）主要针对HER2高表达的癌症患者,而荣昌生物通过另辟蹊径，重点开发其在HER2低表达肿瘤中的疗效,这是一个巨大的未满足临床需求市场，因为HER2低表达的患者群体远大于高表达群体。
当我这个外行人士再一次溯源看房健民博士的公开讲话时，我会这么觉得：旁观者效应不过是维迪西妥研发设计中的一个小亮点而已，最大的亮点或许还是房健民博士身上自带的“旁观者智慧”和荣昌生物的"战略定力"。
回望荣昌生物成立的2008年。它是我国医药创新环境的一个分水岭之年。这年，我国启动海外高层次人才引进计划，国务院开始了“重大新药创制”科技重大专项。医药企业创新意识也正在觉醒，以抗体药物为代表的生物大分子药物的研发水平开始快速提高。虽然在此之前，我国获批的Ⅰ类新药累计只有5个，创新药的整个大环境并没有起来，但这时回到国内的房博士却极具远见地和荣昌制药的几位创始人说：“中国原创生物新药的时代已经到来！”
荣昌制药，没错，它就是当年在电视上拼命做“肛泰”广告而为人所知的药企，算起来它创办也有31年时间了！不为人知的是，荣昌制药曾与另一个留美学者团队合作成立烟台麦得津生物公司，于2005年研发上市了中国第一个拥有自主知识产权的血管生成抑制剂类抗肿瘤药物 “恩度”（重组人血管内皮抑制素注射液），这个靶向药也是全球首个成功上市的重组人血管内皮抑制素抗癌药物。次年，由于种种原因，恩度的市场经营权独家转让给了南京先声制药。（近年来大热的BD，其实国内早就有像恩度这样成功的先例了！只不过出海BD更能说明中国人的创新能力已获得国际认可，实力更上一层楼）
可以说，荣昌制药的王威东董事长与房健民博士能共同创办荣昌生物，从某种角度来看，荣昌人的创新基因一直都在线！
如何延续并实现生物制药的创新梦想？房健民博士有个著名的观点：差异化仍是创新药研发的关键。而国际化既是检验药物价值的试金石，也是中国创新药企的终极目标。
正是带着寻找差异化的创新信念，房博士没有因为在局中而“乱花渐欲迷人眼”，而是以登山爱好者“一览众山”的全局思维、“跳出三界外，不在五行中”的旁观者视角，带领团队瞄准了未被满足的巨大临床需求。
比如荣昌生物第一个布局的自免领域的药物“泰它西普”的第一个适应症，为何是系统性红斑狼疮（SLE）？就是因为SLE在业内曾有“新药坟场”之称，数十年来很多药物折戟而归。在治疗领域，它几乎是一片空白。
再回到维迪西妥上来。荣昌生物早在2010年代初就开始布局ADC技术平台，2014年维迪西妥正式立项。在过往的数年时间里，国内药企都在忙什么呢？从公开报道可以看到，当时很多国内药企都在疯狂布局PD-1单抗等低门槛抗体药物，有的甚至为此赚到了第一桶金。
彼时，荣昌生物没有加入第一波PD-1单抗研发大军，而是集中力量攻克ADC技术，开发维迪西妥单抗。一方面是因为它瞄准的是当时ADC领域由全球由罗氏（赫赛莱®，T-DM1）等巨头引领，但在中国尚属空白；另一个原因是，早在2013年也是维迪西妥单抗立项的前一年，房博士在科技部评选项目中看到30多个PD-1单抗申请项目时，就暗自感叹未来这将是一个拥挤的赛道。
所以说，不参与内卷的抉择，何尝又不是旁观者的一种智慧呢？而选择另辟新战场 ，又何尝不是一种有底气的自信呢？
后来，荣昌生物的第一个硕果——泰它西普和第一个BD出海的维迪西妥的成功，在此就不一一赘述了。现在大家能看到的是，在房博士的带领下，荣昌生物的科研团队还在坚持不懈地拓展这两个平台型药物的治疗疆域，并不断取得“突破性疗法”的中美双“盖章”。接下来，关于这两个产品的催化性利好也会不断对外公布。
房博士曾表示：“如果我们看到一些药物的缺点，通过创新可以做得更好，那为什么不做呢？我们一定要做创新药！”我喜欢这种有科研实力的自信，有远见的智慧选择和不改初心的战略定力！尽管今年持有港股荣昌生物至今，其股价如烟台的海潮般起伏波动，但这潮水只能拍打海岸，却无法改变我相信荣昌生物终将决胜未来的坚定轮廓。
主要参考资料：
1.每经头条：13年打磨2款重磅新药 荣昌生物CEO房健民：国际化是公司价值试金石
2.医学界：房健民：紧随时代鸿运，走出本土创新药之路
3.医药经理人：教授、企业家、创业者、经理人！他打造了从源头发现到大规模生产的整套生物新药研发转化体系
4.研发客：荣昌生物科学领路人房健民｜江湖