AXL 靶向新突破！pH依赖性ADC实现肿瘤专属杀伤

AXL 靶向新突破！pH依赖性ADC实现肿瘤专属杀伤

在癌症治疗的 “靶点图谱” 中，AXL 酪氨酸激酶受体始终是一个让人又爱又恨的存在。它像一把 “双刃剑”—— 在正常组织中，它调控造血功能、清除凋亡细胞、维护血管稳定；可在肿瘤微环境（TME）里，它却摇身一变，成为推动癌症进展、耐药、转移的 “帮凶”。

多年来，科学家们一直试图 “驯服” AXL，但裸抗需要高剂量才能起效，传统抗体药物偶联物（ADC）又因 AXL 在正常组织的表达引发脱靶毒性，让这一靶点的治疗潜力始终难以释放。

Mecbotamab vedotin（BA3011） 新型 ADC 出现，局面终于被打破。近期发表在《Antibody Therapeutics》的研究，详细披露了这款 AXL 特异性 “条件激活生物 ADC” 的临床前数据 —— 它借助独特的 pH 依赖性结合机制，在酸性肿瘤微环境中精准结合 AXL，在正常组织中却 “低调隐身”，既实现了强效抗肿瘤，又大幅降低了毒性。今天，我们就来深入解读这款潜在新药的创新之处与临床前表现。

一、先搞懂：为什么 AXL 是癌症治疗的 “关键靶点”？

要理解 BA3011 的价值，首先得清楚 AXL 在癌症中的 “破坏力”。作为 TAM 家族（包括 TYRO3、AXL、MER）的重要成员，AXL 是一种 140kDa 的跨膜酪氨酸激酶受体，由胞外的 2 个免疫球蛋白样结构域、2 个纤连蛋白 III 型重复序列，以及胞内的酪氨酸激酶结构域组成。

它的 “作恶路径” 主要有三条：

促进肿瘤进展AXL 的配体 GAS6 结合后，会引发 AXL 同源二聚化，激活下游信号通路，推动肿瘤细胞增殖、抑制凋亡，还会诱导上皮 - 间质转化（EMT）—— 这是肿瘤转移的 “核心步骤”；

介导治疗耐药无论是化疗药还是酪氨酸激酶抑制剂（TKI），甚至是 KRAS G12C 抑制剂（如 adagrasib、sotorasib），AXL 都能通过上调自身信号或切换致癌通路，帮助肿瘤细胞 “逃脱” 药物攻击；

逃避免疫监视AXL 在肿瘤相关巨噬细胞（TAM）上高表达，会诱导巨噬细胞向 “促肿瘤” 的 M2 型转化，抑制 NK 细胞、T 细胞的杀伤功能，为肿瘤构建 “免疫庇护所”。

更棘手的是，AXL 在非小细胞肺癌、前列腺癌、胰腺癌、肉瘤等多种实体瘤，以及部分血液瘤中均有过表达，覆盖人群广泛。

但它的 “广谱性” 也带来了麻烦 —— 正常组织（如血管平滑肌细胞、巨噬细胞、造血细胞）中也存在 AXL，这让传统靶向药物很难 “区分敌我”，容易误伤正常细胞。

二、创新突破：CAB 技术让 ADC 实现 “肿瘤专属结合”

针对 AXL 靶向治疗的核心痛点 ——“脱靶毒性”，BA3011 的研发团队提出了一个巧妙的解决方案：条件激活生物（Conditional Active Biologic, CAB）技术。

简单来说，这款 ADC 的 “抗体部分” 被设计成了 “环境敏感型”—— 它能感知肿瘤微环境与正常组织的 pH 差异，只在酸性的肿瘤区域结合 AXL，在碱性的正常组织中则 “解绑”，从而实现 “精准打击”。

1. 背后的科学原理：pH 差异与蛋白质化学开关

肿瘤细胞因 “瓦伯格效应”（偏好无氧糖酵解），会持续产生乳酸，导致肿瘤微环境的 pH 值降至5.3-6.7；而正常组织的生理 pH 值稳定在7.4 左右。

BA3011 正是利用了这一关键差异，再结合 “蛋白质相关化学开关（Protein-associated Chemical Switches, PaCS）”—— 一种天然存在的生理化学物质，能调控抗体与靶点的结合能力。

具体来说：

在肿瘤微环境（pH 5.3-6.7）：PaCS 不干扰抗体与 AXL 的结合，BA3011 能高效识别并结合 AXL，随后通过内吞作用进入肿瘤细胞；

在正常组织（pH ≥7.4）：PaCS 会与抗体或 AXL 结合，阻断两者的相互作用，使 BA3011 几乎不与正常细胞上的 AXL 结合，从而避免脱靶毒性。

2. BA3011 的 “结构配置”

除了 CAB 技术带来的靶向性，BA3011 的 “payload - 连接子” 组合也经过精心设计：

抗体部分人源化抗 AXL 抗体，经过突变筛选，确保仅在酸性环境中与 AXL 的免疫球蛋白样结构域（Ig-1 和 Ig-2）结合，且不与 TAM 家族的 TYRO3、MER 交叉反应，进一步提升特异性；

Payload单甲基奥瑞他汀 E（MMAE），一种强效微管抑制剂，能通过抑制细胞分裂杀死肿瘤细胞；

连接子缬氨酸 - 瓜氨酸（Val-Cit）蛋白酶可切割连接子，仅在肿瘤细胞内的溶酶体蛋白酶作用下才会断裂，释放 MMAE，避免 payload 在血液中提前释放导致毒性。

此外，BA3011 的药物抗体比（DAR）为 4:1—— 这是经过优化的比例，既能保证足够的杀伤效力，又能减少游离 payload 带来的毒副作用。

三、临床前验证：从实验室到动物模型的 “全优表现”

为了验证 BA3011 的有效性和安全性，研究团队开展了一系列严格的临床前实验，从体外细胞实验到动物模型，全方位评估其性能。

1. 体外实验：特异性、pH 依赖性、细胞杀伤能力均达标

（1）结合特异性：只认 AXL，不 “认错人”

通过 ELISA 和流式细胞术实验，研究人员证实：

BA3011 能强效结合人 AXL和食蟹猴 AXL（为后续非人灵长类安全性研究奠定基础），但完全不结合小鼠、大鼠的 AXL；

对 TAM 家族的另外两个成员 ——TYRO3 和 MER，BA3011 也无交叉结合，排除了 “误伤” 其他受体带来的副作用；

结合位点精准定位在 AXL 的 Ig-1 和 Ig-2 结构域，这是 AXL 与配体 GAS6 结合的关键区域，意味着 BA3011 还能同时阻断 GAS6-AXL 信号通路，实现 “双重抑制”。

（2）pH 依赖性：严格遵循 “肿瘤环境激活”

pH 亲和 ELISA 实验显示：

在 pH 6.0（模拟肿瘤微环境）时，BA3011 与 AXL 的结合 EC50 仅为4.78 ng/ml，结合能力极强；

在 pH 7.4（模拟正常组织）时，即使提高抗体浓度，BA3011 也几乎不与 AXL 结合，无法计算出有效 EC50；

进一步的 pH 梯度实验（pH 6.0-7.4）发现，BA3011 的结合活性在 pH 6.6 时出现 “拐点”—— 此时结合能力降至 pH 6.0 时的 50%，这意味着它在接近正常组织 pH 的环境中会快速 “失活”。

（3）细胞毒性：只杀 AXL 阳性肿瘤细胞

在 AXL 阳性的肿瘤细胞系（肺癌 LCLC-103H、前列腺癌 DU145）和 AXL 阴性细胞系（293-F）中，BA3011 的杀伤效果差异显著：

在 pH 6.0 条件下，BA3011 对 LCLC-103H 的 IC50 为474 ± 171 ng/ml，对 DU145 的 IC50 为1466 ± 348 ng/ml，呈现明显的剂量依赖性杀伤；

在 pH 7.4 条件下，BA3011 的杀伤活性大幅下降（IC50 提升至 1095-5069 ng/ml），说明其在正常组织环境中毒性极低；

对 AXL 阴性的 293-F 细胞，即使使用高浓度 BA3011，也几乎无杀伤作用；

作为对照的 “非靶向 ADC（B12-MMAE）” 仅在极高浓度下有微弱杀伤，进一步证实 BA3011 的 cytotoxicity 是 AXL 特异性依赖的。

2. 体内实验：强效抑瘤 + 良好安全性

（1）异种移植模型：多种癌症均显效

研究团队在三种常见实体瘤的小鼠异种移植模型（CDX）中测试了 BA3011 的抗肿瘤效果，结果令人振奋：

肺癌（LCLC-103H）模型给 NOD/SCID 小鼠静脉注射 1、3、6 mg/kg BA3011（每 4 天 1 次，共 6 次），在第 19 天时，三组的肿瘤生长抑制率（TGI）均超过 110%（意味着肿瘤体积缩小），且 3 mg/kg 和 6 mg/kg 组的抑瘤效果持续至 57 天，无明显复发；

胰腺癌（MiaPaCa-2）模型

10 mg/kg BA3011（每 4 天 1 次，共 4 次）实现了完全肿瘤消退，6 mg/kg 组的 TGI 达 59%，显著优于对照组；

前列腺癌（DU145）模型10 mg/kg 和 15 mg/kg BA3011 能持续延缓肿瘤生长，且小鼠体重无明显下降，说明在有效剂量下安全性良好。

（2）非人灵长类安全性：高剂量耐受，毒性可逆

为了评估临床转化潜力，研究团队在食蟹猴中开展了药代动力学（PK）和毒性研究：

药代特征单次静脉注射 1、3、10 mg/kg BA3011 后，药物在体内的暴露量（AUC）随剂量增加呈略超比例上升，半衰期（t1/2）从 1 mg/kg 时的 16 小时延长至 10 mg/kg 时的 46 小时，说明药物在体内代谢稳定，且无明显蓄积；游离 MMAE 的峰值浓度极低（10 mg/kg 组仅 6.6×10⁻⁴ μg/ml），且快速清除，减少了系统毒性风险；

安全性在最高 10 mg/kg 的重复给药（每 3 周 1 次，共 2 次）中，食蟹猴未出现死亡或严重 morbidity，仅观察到暂时性白细胞减少（尤其是中性粒细胞） 和淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8 + 等）轻度下降，但在停药后 4 周内完全恢复；

靶器官影响胸腺、骨髓、脾脏出现轻微淋巴组织减少，但无不可逆损伤，且未观察到肝、肾、肺、中枢神经系统等关键器官的毒性 —— 这与传统 AXL ADC（如 Enapotamab Vedotin）的严重胃肠道毒性形成鲜明对比。

四、临床展望：为 AXL 阳性癌症患者打开新通道

BA3011 的临床前数据，不仅解决了 AXL 靶向治疗的 “脱靶毒性” 难题，还为多种难治性癌症提供了新的治疗思路。目前，这款药物已进入II 期临床试验阶段，针对的适应症包括：

既往接受过 PD-1/L1 抑制剂、EGFR-TKI 或 ALK 抑制剂治疗失败的转移性非小细胞肺癌；

晚期难治性肉瘤；

转移性腺样囊性癌（一种罕见的唾液腺肿瘤，目前缺乏有效治疗手段）。

更值得期待的是，BA3011 的联合治疗潜力。由于 AXL 能介导免疫检查点抑制剂（ICIs）的耐药，研究团队已启动 BA3011 联合 PD-1 抑制剂（nivolumab）的临床试验，探索 “ADC + 免疫” 的协同效应 —— 理论上，BA3011 既能直接杀死肿瘤细胞，又能通过抑制 AXL 改善肿瘤微环境的免疫抑制状态，增强 ICIs 的疗效。

结语：精准靶向的 “下一站”—— 从 “靶向” 到 “条件靶向”

BA3011 的临床前研究，不仅验证了一款新药的潜力，更代表了癌症靶向治疗的一个重要方向：从 “泛靶向” 到 “条件靶向”。

通过利用肿瘤微环境的独特特征（如 pH、酶表达、代谢物等），让药物在 “正确的地方” 激活，在 “错误的地方” 沉默，这或许是解决靶向药物 “疗效 - 毒性平衡” 的关键。

对于 AXL 阳性癌症患者而言，BA3011 的出现意味着 “有效治疗” 不再需要以 “严重副作用” 为代价。随着临床研究的推进，我们期待这款新型 ADC 能早日上市，为更多难治性癌症患者带来希望。