Day One，脑瘤儿童新希望
$Day One(DAWN)$ Day One Biopharmaceuticals是一家处于临床阶段的生物制药公司，在开发儿童低级别胶质瘤（pLGG）的创新靶向治疗方面取得了重大进展。他们的主要药物候选物tovorafenib（DAY101）旨在满足这一常见儿童脑肿瘤患儿和青少年对有效且耐受性良好的治疗的迫切需求。
此药的批准决定日期（PDUFA日）为4月30日，我的预期是如果不遇到生产问题CMC，应该能获批。
了解pLGG：
pLGG是一种生长缓慢的脑肿瘤，主要影响儿童和青少年。尽管总体预后较好，5年和10年总生存率分别超过90%和80-90%，但pLGG仍然存在独特的挑战。该疾病主要由MAPK信号通路的特定分子改变驱动。最常见的基因改变包括BRAF基因改变（融合和突变），约占pLGG病例的53%。其中，KIAA1549-BRAF融合是最主要的BRAF改变（35%），而BRAF p.V600E突变是第二常见的（17%）。其他较少见的改变包括RAF1融合（0.6%）和罕见的BRAF改变（<1.5%）。
当前的治疗现状：
pLGG的标准治疗取决于肿瘤位置、患者年龄和疾病进展等因素。手术通常是一线治疗，目的是尽可能切除肿瘤。化疗方案，如卡铂和长春新碱（CV）、巯基鸟嘌呤、丙卡巴嗪、洛莫司汀和长春新碱（TPCV）或长春地辛单药治疗，用于处理残留或进展性疾病。对于年龄较大或难治性疾病的儿童，可考虑放射治疗。
对于携带BRAF V600E突变的pLGG患者，靶向治疗最近已成为可用选择。FDA已批准达拉非尼（BRAF抑制剂）和曲美替尼（MEK抑制剂）联合用于治疗携带BRAF V600E突变的儿童低级别胶质瘤患者。然而，对于大多数没有BRAF V600E突变的pLGG患者，仍然缺乏有效的靶向治疗。
Day One公司针对pLGG的方法：
Day One公司治疗pLGG的方法围绕精准医疗展开，专注于驱动肿瘤生长的特定分子改变。Tovorafenib是一种在研的口服、高选择性II型泛RAF激酶抑制剂，可穿透血脑屏障。它靶向单体和二聚体RAF激酶，在pLGG致瘤中起关键作用的MAPK信号通路中发挥重要作用。通过抑制RAF激酶活性，tovorafenib旨在阻断肿瘤生长并改善患者预后。
临床试验和进展：Day One公司在tovorafenib的临床开发方面取得了重大进展。FIREFLY-1试验是一项关键的1/2期研究，评估了tovorafenib作为单药疗法，每周一次给药，用于6个月至25岁的复发或进展性pLGG患者。该试验的主要终点是根据神经肿瘤学评估（RANO）标准评估的总缓解率（ORR）。
FIREFLY-1的主要结果显示，在69例可评估RANO的患者中，ORR为64%，临床获益率（完全缓解+部分缓解/未确认的部分缓解+疾病稳定）为91%。此外，4%的患者达到确认的完全缓解，59%的患者达到部分缓解（31例确认，10例未确认）。中位治疗持续时间为8.4个月，截至数据截止日，77%的患者仍在接受治疗。
基于这些积极结果，Day One公司于2023年5月向美国食品药品监督管理局（FDA）提交了tovorafenib的新药申请（NDA）。FDA于2023年10月受理了NDA，给予优先审评，并将处方药用户费用法案（PDUFA）目标行动日期定为2024年4月30日。此外，该公司正在全球关键3期FIREFLY-2/LOGGIC试验中，将tovorafenib的开发扩展至新诊断pLGG患者的一线治疗。这项试验于2023年3月给药首例患者，与pLGG研究领域国际公认的专家LOGGIC联盟合作开展。该试验与LOGGIC-CORE分子诊断计划相结合，约有100个潜在试验中心，其中约65个来自LOGGIC联盟。
除了FIREFLY试验，Day One公司还在1b/2期FIRELIGHT-1试验中评估tovorafenib与一种在研MEK抑制剂pimasertib的联合用药，用于携带MAPK通路异常的青少年和成人复发、进展或难治性实体瘤患者。该试验旨在确定推荐的2期剂量和给药方案，并评估联合疗法的疗效，将tovorafenib的潜力扩展至青少年和成人群体。
潜在市场和销售：
为了估算tovorafenib用于美国复发或进展性pLGG患者的潜在年销售额，我们可以使用以下信息：
-美国每年新发pLGG病例估计数：1,500例
-预计66%的患者会复发，其中35%的复发患者有资格接受tovorafenib治疗
-药品价格：估计每年450,000美元（此处可能估地比较保守，也许会定价到六十万美元，但是不会达到$Y-mAbs Therapeutics(YMAB)$ 的百万美元价格。）
-平均治疗持续时间：1.5年
计算过程：
1.每年复发患者数=每年新发pLGG病例数×复发率
每年复发患者数=1,500×0.66=990
2.每年符合条件的患者数=每年复发患者数×符合条件率
每年符合条件的患者数=990×0.35=347（四舍五入）
此处出于保守不计入v600E变异，因为该变异有已经获批的药物。
3.年销售额=每年符合条件的患者数×每年药品价格×平均治疗持续时间
年销售额=347×450,000美元×1.5=234,225,000美元
根据这些计算，tovorafenib用于美国复发或进展性pLGG患者的估计年销售额约为2.34亿美元。这代表了Day One Biopharmaceuticals公司的重大市场机会，同时也凸显了tovorafenib对pLGG儿童和青少年生活的潜在影响。
结论：
Day One Biopharmaceuticals公司采用创新方法，以tovorafenib靶向pLGG中的RAF改变，这代表了儿童神经肿瘤学领域的重大进步。凭借有希望的临床试验结果、监管里程碑、巨大的市场机会以及在儿童和成人群体中正在进行的临床开发，Day One公司即将为复发或进展性pLGG儿童和青少年带来首个靶向治疗，无论其BRAF突变状态如何，都适用于tovorafenib。该公司正在进行的开发项目，包括FIREFLY-1、FIREFLY-2/LOGGIC和FIRELIGHT-1试验，表明其致力于推进tovorafenib作为pLGG和其他由MAPK通路改变驱动的实体瘤的潜在治疗方法。随着Day One公司继续推进其产品管线并扩大其覆盖范围，它有望为受罕见儿童癌症影响的患者及其家庭带来有意义的影响，为改善预后和生活质量带来希望。
一句话总结：
单看这一个药这个适应症还是比较贵，还得指望提线以及全球市场，刚上市放量也不会太快，建议能高抛的话还是先高抛…