新阿姆斯特丹的CETP老靶点，是不是下一个降脂神药？
Obicetrapib 的研发史，是一段被三次放弃却仍倔强“复活”再战的药物之路。
它的起点可以追溯到 2010 年代初，由日本三菱田边化学在小分子筛选平台中筛选而得，随后授权给荷兰一家名为 Dezima 的初创公司。彼时，CETP（胆固醇酯转移蛋白）抑制剂曾是降血脂领域最炙手可热的新靶点之一，多个大药厂都在押注它能开辟 HDL‑C 相关心血管保护的新路径。然而仅仅两年后，辉瑞的 torcetrapib 在 ILLUMINATE 试验中因显著升高死亡率而提前终止，整个赛道顿时陷入集体撤退。Dezima 虽然技术扎实，但在氛围低迷的市场中难以为继，虽然2015 年被 Amgen 并购，却在 2017 年也走向了终点——当时 Amgen 宣布放弃所有 CETP 项目，理由是“风险收益比不再支持继续开发”。
故事本该在此戛然而止。然而在 2020 年，一支荷兰团队以逆向收购的方式重启了这项被主流资本市场视作“毒药”的资产。他们创立了$NewAmsterdam Pharma(NAMS)$ ，从 Amgen 手中低价回购 obicetrapib，重新建立临床团队、制造工艺和监管通路，并迅速完成了一轮 1.95 亿美元的融资，开始了药物的“第二人生”。
接下来的三年里，这支团队迅速完成了多个关键 Ⅱ 期研究，包括 ROSE、TULIP 和 ROSE‑2。在这些研究中，10 mg obicetrapib 每日口服能在 12 周内将 LDL‑C 降低 45–51%，apoB 和 Lp(a) 同步显著下降，且与安慰剂相比并未观察到血压升高、肾上腺激活等早期 CETP 药物的典型副作用。更重要的是，HDL‑C 虽然仍显著上升，但已不再是疗效核心，而只是被动反映 CETP 抑制的副产物。在粒子指标（apoB、LDL-P）取代 LDL‑C 成为更优预测因子的今天，这种多维度粒子负荷的降低，被视为 obicetrapib 与前辈们拉开距离的起点。
2024 年，New Amsterdam 接连公布了两项关键的 Ⅲ 期降脂研究结果。BROADWAY 研究入组大于2,500 名既往已接受最大程度降脂治疗的 ASCVD 和 HeFH 患者，12 周时 LDL‑C 相对下降 33%，apoB 减少 24%，Lp(a) 降低 35%。在仅 1 年随访中，探索性分析显示四点 MACE（主要心血管事件）下降 21%，尽管置信区间跨越 1，但方向明确、趋势一致。BROOKLYN 则聚焦 HeFH 人群，基线 LDL‑C 高达 92 mg/dL，一年时 LDL‑C 降幅达 41.5%，Lp(a) 降 54.3%，apoB 同样下降超过四分之一。这些数据不仅复制了早期 Ⅱ 期研究的成果，更让市场对其 CVOT（心血管终点试验）充满期待。
那项名为 PREVAIL 的大型结局试验已于 2023 年启动，计划纳入 9,500 名高危 ASCVD 患者，在全口服背景治疗基础上观察 obicetrapib 是否能减少心血管事件。与 BROADWAY 不同，PREVAIL 的入组标准 LDL‑C 门槛更低，仅需 ≥55 mg/dL，且全部为非遗传性 ASCVD 人群。这种设计虽然更贴近真实世界，但也带来了挑战：更低的 LDL 起点意味着同样 40% 的相对降幅，在绝对值上仅为 25 mg/dL 左右，明显低于 BROADWAY 的 30–35 mg/dL。按 CTT 协议经验法则，每下降 1 mmol/L LDL‑C（约 38.7 mg/dL）可带来 22% 的 MACE 降低，而 obicetrapib 的绝对降幅仅为其中的 65%。这也意味着，它要想在 PREVAIL 中跑出至少 15% 的 HR 差距，必须依靠多个机制叠加：apoB 的协同下降（−24%）、LDL-P 的大幅减少（−50%）、以及 Lp(a) 的抑制效应（−35–54%），这些合力若持续 4 年以上，将构成理论上高达 25–30% 的事件减少空间。
然而，历史告诉我们，CETP 是一条崎岖坎坷的路。
辉瑞的 torcetrapib 曾是明星分子，其 ILLUMINATE 试验曾纳入超过 15,000 名患者，却因血压升高和醛固酮激活导致死亡率显著上升而中止；Lilly 的 evacetrapib 则在 ACCELERATE 试验中看似 LDL‑C 下降 31%，但实际上因为采用的是直接化学法检测，真正降幅仅约 17 mg/dL，apoB 下降也仅 15–23%，在仅 26 个月的随访中被判“徒劳”；Roche 的 dalcetrapib 则几乎没有 LDL‑C 或 apoB 改变，仅升高 HDL，自然也未能改变结局。唯一拿到阳性 CVOT 的 anacetrapib，在 REVEAL 中展现了 9% 的 MACE 降幅，却因药物蓄积性太强、长期残留脂肪组织而被$默沙东(MRK)$ 主动放弃。
Obicetrapib 有何不同？它的三重优势使其成为 CETP 药物中“最不像 CETP”的一款产品：一是选择性高出百倍，未见脱靶血压或内分泌信号；二是粒子负荷全面下降，apoB 和 Lp(a) 均超越前作；三是其事件驱动设计与≥4 年的随访周期，避免了 ACCELERATE 的短期尴尬。这些特点使得 obicetrapib 在机制、深度与时长上形成闭环，也让 PREVAIL 的成败变得尤为关键。
但必须承认，即便生物学逻辑无懈可击，FDA 对 CETP 仍抱持高度审慎态度。New Amsterdam 已宣布将在 2025 年下半年递交基于 LDL‑C 与 apoB 的初始 NDA，但监管层是否接受“粒子负荷下降”作为传统适应证的充分依据，仍充满变数。更可能的情况是，初期标签会局限于“辅助降脂”或 HeFH，直到 PREVAIL 在 2027 年揭示完整的心血管终点数据。若届时 HR 能落在 0.70–0.75 区间，且无长期安全信号，才有望解锁“降低心血管事件”这一黄金适应证。
产能与制造亦是另一隐忧。Obicetrapib 的工艺最早由 Amgen 开发，新阿姆斯特丹团队已于 2024 年完成三批验证放大，但作为首次商业化制剂，仍需接受 FDA 对晶型一致性、杂质谱、溶出曲线等方面的完整核查。任何批间差异、溶媒残留、清洁验证瑕疵都可能导致 CMC 项下的 CRL（完整回应函），影响上市进度。
展望未来，2025 年的关键催化剂包括 BROADWAY 全数据在 ESC/ACC 公布，以及 NDA 是否获优先审评；2026 年则需观察 FDA 初审态度及是否推迟决策至 PREVAIL 后；而最终命运，将由 2027 年第一季度的数据读出决定。若 HR 成功控制在 0.75 以下，且安全曲线与 对照组 重合，Obicetrapib 将成为继 PCSK9（inclisiran ）之后，口服降脂赛道上的第三极，也可能是 CETP 通路“翻案”的唯一希望。
在这个早已被许多公司退出的靶点领域里，Obicetrapib 代表着一次技术性破局的可能，也是一场对长期耐心、严密设计与药理信仰的集体检验。如果它能跨过 PREVAIL 的终点线，整个 CETP 赛道不仅将被“赦免”，甚至可能重回舞台中心；反之，则是心血管代谢药物领域的又一次三期悲剧。
因为新阿姆斯特丹马上要开研究大会，估计又要自吹自擂一次自己成功的二期数据的各种角度花样解读，我应景写一篇介绍这个药物的来龙去脉。本人持有nams，随时可能买卖。