德琪200亿之路，AnTenGager平台及其核心管线「ATG-201」
前言：德琪TCE平台「AnTenGager™」具有空间位阻遮蔽、CD3自主设计、DAA二价结合等亮点，相比竞对优势突出，极有可能是下一代TCE技术的领跑者。「ATG-201」基于「AnTenGager™」开发，已在动物实验中取得远超同润生物「CN201」的数据，是潜在的BIC。参考同润与默沙东的BD案例，「ATG-201」有望斩获首付款超7亿美元的deal。
一、AnTenGager™平台
TCE是一种双特异性抗体，拥有两种不同的抗原结合域，一种靶向致病细胞表面特异性抗原（TAA，e.g. BCMA、CD19等），另一种靶向T细胞表面受体（e.g. CD3）。不同于传统抗体，TCE无需依赖抗原呈递细胞或MHC分子，能够直接桥接T细胞和致病细胞，形成免疫突触并激活T细胞免疫杀伤功能，在实体瘤、血液瘤、自免疾病领域具有治疗潜力。
第一代TCE平台通常为1+1型，即具有1个TAA结合臂和1个CD3结合臂。Amgen的blinatumomab（CD19×CD3）是1+1型代表药物，其两个片段通过柔性linker连接，分子量仅55kDa，能够高效介导T细胞与靶细胞结合，被应用于r/r B-ALL治疗。
但是，第一代TCE平台存在诸多不足之处，一方面，其仅有一个TAA结合臂，一价结合亲和力不足以实现对于低表达靶点的靶向作用；另一方面，其CD3缺乏遮蔽，存在脱靶效应（攻击正常细胞）和CRS风险（T细胞过快激活）。
第二代TCE平台通常为2+1型，即具有2个TAA结合臂和1个CD3结合臂。德琪「AnTenGager™」平台基于2+1结构构建，采用空间位阻遮蔽技术，相比上代平台具有更高的安全性和更强的疗效。
「AnTenGager™」的优势具体表现为：
1. 与DAA二价结合，大幅提升亲和力，使靶向低表达靶点成为可能。
2. 利用空间位阻效应实现CD3遮蔽和靶点依赖活性，最大限度减少脱靶因子释放，可应用于肿瘤及自免疾病。
3. CD3自主设计，通过与独特构象表位结合（CD3εγ或CD3εσ复合体），具有快上快下的结合动力学，最大程度减少在靶因子释放，并保持强大的T细胞激活作用。
4. 半衰期更长，小鼠体内半衰期为100-300小时。
与其他2+1平台对比，「AnTenGager™」的条件激活逻辑精准、适应症范围广阔、安全性更佳。Roche(Prot-TCB)、Janux(TRACTr)、Xilio的CD3遮蔽需要酶切暴露，依赖肿瘤微环境，只能应用于癌症领域；Xencor(XmAb)、Zymeworks(Azymetric)、信达(Innobody)、维立志博(Leadsbody)的CD3表位保守，使用的是已过专利期的sp34衍生序列，通过下调亲和力降低CRS的策略可能会牺牲T细胞激活强度。
基于「AnTenGager™」，德琪开发了10条TCE管线，聚焦实体瘤、血液瘤、自免疾病的治疗，包括2条未披露靶点的三抗，其中「ATG-201」研发进度最为领先。
二、ATG-201
「ATG-201」是靶向CD19和CD3的双抗TCE，用于治疗B细胞相关自免疾病，当前IND支持性研究和CMC工作进展顺利，计划25年底递交IND。
在CD34+细胞人源化小鼠模型中，单次给药后分别在第3/5/7/14天采集样本，「ATG-201」显示较「CN201」具有更深且更持久的体内B细胞清除：
1. ATG-201：单次给药彻底且深度的清除了小鼠体内的B细胞，治疗后第14天在血液、骨髓和脾脏中均未检测到B细胞。
2. CN201（Benchmark4）：骨髓中的B细胞被清除；血液和脾脏中的B细胞在第3天被清除，但第5天开始反弹。
3. 细胞因子释放：「ATG-201」较「CN201」诱导释放了明显更少的IL-6和TNF-α。
「ATG-201」的脾脏数据尤为突出，通常大型器官中B细胞完全清除难度非常大。
在非人灵长动物重复给药实验中，「ATG-201」分别以1mpk/3mpk/6mpk剂量水平给药，NHP均显示了非常好的耐受性和安全性，引发CRS极低，同时带来深度且持久的B细胞清除。
「CN201」由同润生物开发，当前处于临床I期和Ib/II期阶段。默沙东已于24年8月收购「CN201」全球独家权利，对价为13亿美元（首付款高达7亿美元）。「ATG-201」的小鼠数据远超「CN201」，是潜在的BIC，26年进入临床+读出数据后，有望斩获更大的BD合同，预计全球权益转让首付款超7亿美金，整体deal规模超20亿美金。