广生堂HG131、HG141联合用药与核苷酸干扰素用药在乙肝临床治愈的区别和关注点
乙肝病毒（HBV）是DNA病毒，基因组长约3.2kb，是一种环状DNA，其中一条较长负链已经形成完整的环状；另一条长度较短的正链，呈半环状。HBV病毒在细胞核内以负链DNA为模板形成cccDNA（共价闭合环状DNA ），以 cccDNA 为模板转录而成的前基因组RNA（pregenome RNA，pgRNA）可释放入外周血。pgRNA编码HBsAg（乙肝表面抗原）、HBcAg（乙肝核心抗原）、HBeAg（乙肝E抗原）、病毒聚合酶和HBx蛋白。HBV的mRNA上的遗传信息最后完成逆转录成了HBV的DNA。HBV的DNA、外壳蛋白（HBsAg）、核壳蛋白（HBeAg、HBcAg）等组装在一起。整合DNA、cCcDNA可持续产生HBSAg，长期高水平的HBSAg将导致T细胞耗竭，自身免疫减弱。HBV可将DNA整合到细胞核内的基因中，目前无法完全治愈。
一、CHB治愈分为完全治愈和临床治愈（功能性治愈）。
●完全治愈：即血清HBsAg检测不到，肝内共价闭合环状DNA（covalently closed circular DNA，cccDNA）和整合HBV DNA被清除。目前缺少特异性靶向cccDNA的药物，完全治愈较难实现。
●临床治愈（功能性治愈）：是国内外目前CHB防治指南公认的理想治疗目标，定义为停止治疗后HBsAg持续阴性，伴或不伴抗-HBs出现，HBV DNA低于最低检测下限，肝脏生物化学指标正常，肝细胞内仍存在cccDNA和整合的HBV DNA。临床治愈可最大程度降低患者的肝癌发生风险和不良结局。HBsAg清除的患者5年肝癌累积发生率仅为0.6%～1.5%，极大改善了患者的长期预后。
二、现乙肝临床治愈主要方式。
一）现乙肝临床治愈的主要方式为核苷酸、长效干扰素序惯治疗。
核苷(酸)类药物（Nucleos(t)ideAnalogue，NAs）为CHB一线用药。NAs单药可强效抑制HBV复制，但无法直接抑制cccDNA的转录活性，从而无法有效抑制病毒蛋白如HBsAg的表达，NAs治疗难以获得持久的免疫学控制，停药后复发率高，患者需要长期/终身用药。
NAs的HBV DNA转阴率能达到50%以上，部分患者可达到90%，但是NAs药物的HBsAg清除率很低（低个位数）。NAs抗病毒能力强，口服，缺点是疗程长需要长期用药，停药易复发，长期使用有骨松、肾代谢风险。
长效干扰素HBV DNA转阴率7-19%，HBsAg清除率3-11%。干扰素优点是疗程短而固定，不易耐药；缺点是抗病毒能力弱，需注射，会产生骨髓抑制、自身免疫疾病等。
长效干扰素的优势：可以通过增强体内免疫因子的表达，提高我们身体的免疫功能，让免疫细胞能够正确识别并清除被乙肝病毒感染的细胞。另外，聚乙二醇干扰素α还可以和被病毒感染的肝细胞结合，抑制病毒的复制，起到直接抗病毒的作用。
总结来说，长效干扰素可以激活我们身体自身的抗病毒能力，依靠自身的病毒免疫系统抗击病毒。
三、广生堂HG131、HG141联合用药在乙肝临床治愈的研究。
GST-HG131 是一种口服小分子 HBsAg 抑制剂，能使 HBV mRNA 去稳定和发生降解，从而阻断 HBV mRNA 的表达，有效抑制乙肝表面抗原（HBsAg）合成，显著抑制乙肝 HBsAg 的表达，从而发挥抗病毒作用，其作用机制是通过抑制 HBV RNA 的 poly(A)尾部聚合，降低 HBV RNA 的稳定性而加速其降解，II 期临床试验研究中，在试验患者的 HBsAg 基线普遍较低的情况下，HBsAg 仍下降迅速，最快的患者 7 天就有约 0.8 Log10IU/mL 的降幅，第三组（30mg，BID，三个月给药组）平均降到原值 12.88%，降幅 87.12%；最高降到原值 2.29%，降幅 97.71%；第三组研究中，患者 HBsAg 水平持续降低，且可以区分出对 GST-HG131 明显出现免疫应答的患者（占比约 60%），停药时 HBsAg 仍有快速下降趋势，停药后 HBsAg 反弹显著低于原基线。如延长给药时间或联合治疗，有望提供更好的疗效。
GST-HG141 片对于慢性乙型肝炎低病毒血症患者具有良好的安全性和显著药效，对 HBV DNA 的抑制效果显著优于目前临床治疗推荐核苷（酸）类似物单药治疗对照组，在乙肝患者上确证了其在核苷（酸）类药物治疗基础上进一步抑制 HBV DNA 复制和潜在耗竭 cccDNA 的作用。
2024 年 12 月，GST-HG141 被国家药品监督管理局药品审评中心（简称“药审中心”）纳入突破性治疗品种名单。
四、两种治疗方式的对比。
1）关于cccDNA（共价闭合环状DNA ）：
a. 核苷酸、长效干扰素序惯治疗: 肝细胞内仍存在cccDNA和整合的HBV DNA。长效干扰素可能通过免疫调节作用抑制其活性或减少其数量。
b. 广生堂HG131、HG141联合用药:在乙肝患者上确证了其在核苷（酸）类药物治疗基础上进一步抑制 HBV DNA 复制和潜在耗竭 cccDNA 的作用。
注意广生堂HG131、HG141联合用药潜在耗竭 cccDNA这一”潜在耗竭”用词。核苷酸原本就可强效抑制HBV复制，但无法直接抑制cccDNA的转录活性，从而无法有效抑制病毒蛋白如HBsAg的表达，NAs治疗难以获得持久的免疫学控制，停药后复发率高，患者需要长期/终身用药。
所以广生堂这一“潜在耗竭” cccDNA,到底减少的量是多少是个大大的关键，是耗竭一半还是耗竭全部？这就导致下一问题。
2）是否需要长期服用：
核苷酸停药后复发率高，患者需要长期/终身用药。
广生堂这一“潜在耗竭” cccDNA如果不能全部消灭，那么必然要长期服药。长期服用就会导致较高的治疗成本。当然公司公告中也没明确说明是否需要长期服用。
3）耐药性：
如果广生堂这一药物需要长期服用，那就要考虑耐药性如何。短期很有效，长期有了耐药性，那也是白塔。当然广生堂三期临床尚未开始，公司公告中也未给出这一数据。
个人意见 不作为投资参考$广生堂(SZ300436)$ $特宝生物(SH688278)$ $海特生物(SZ300683)$
