亚盛医药2575的风险点汇总
一、APG-2575 (Lisaftoclax）联合阿扎胞苷(AZA)治疗新诊断的中高危骨髓增生异常综合征患者的一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的关键性注册临床3期研究(GLORA–4)的风险点：
最大的风险点：该临床维奈克拉三期失败了，尽管大俊找了很多理由来证明2575可以成功，比如1、维奈克拉的骨髓抑制，毒性问题 ；2、DDI问题 ；3、老杨认为不是靶点问题，和CD47的靶点失败有区别，真实世界有人在使用，维奈克拉试验失败不是靶点失败； 4、不是V药的问题，因为AML已经有效； 5、维奈克拉从28天减少到14 如果再减少到7天，可能也有效果，维奈克拉临床方案设计的问题等等。但是诺诚健华认为的关键问题是维奈克拉没有区分有效人群和无效人群，从一开始就注定可能失败，好比吉非替尼发现最后是EGFR突变的人群有效而EGFR野生型是无效的一样，精准的找出有效人群非常重要。
最近1月26日的调研有人提到GLORA–4是CR和OS双终点，但是通过CR申报大概率是有条件批准，如果OS不能够有统计学差异，还是很难获得全面批准。并且在调研过程中，大俊也承认OS获益有难度，并且没有回答如果CR有条件批准后如果OS不能够获益可能被撤回的可能性怎么解决，至于大俊找的其他好多有条件批准的最后OS没有获益都没有撤回的理由完全可能站不住脚，因为太多太多的适应症在后面OS没有获益最后被撤销了上市批文的案例了。
最近听说亚盛在修改入排标准，这个确实是提高了成功的概率，具体情况我就不多说了。就算修改了入排标准，成功的概率只是提高了一些，我觉得成功和失败大约四六开吧，至少在登记信息上面还没有看见入排标准的修改。
二、APG-2575 (Lisaftoclax)联合阿扎胞苷治疗老年新诊断的急性髓系白血病患者的一项国际多中心、随机、双盲、关键性注册临床III期研究(GLORA–3)的风险点（这个我不需要论述，复制粘贴别人的内容就可以了）：
第一点：AML临床三期入组的难度，对于亚盛在国内的AML适应症，国内需要入组243人，海外需要入组486人，维奈克拉在国内2020年获批，并且在2023年已经进入医保报销，亚盛医药的2575+阿扎胞苷的对照组安慰剂+阿扎胞苷来作为对照，如果患者被随机分到对照组，其实就是一个化疗阿扎胞苷，有医保可以报销使用并且疗效更好的维奈克拉+阿扎胞苷不用，而要参加一个临床试验有一半的机会被分配到单药化疗+安慰剂。现在农民都有居民医保的情况下，有多少没有医保的会参加临床呢？有医保可以使用的情况下，会去节约医保自费的部分的有多少？只有在少数低收入地区的人可能容易被一些医生忽悠吧。
第二点：AML临床临床失败的风险。参加临床的这些一半的对照组患者，如果他们使用化疗阿扎胞苷进展以后，如果他们被其他患者和家属点醒以后，会不会去使用已经进入医保的维奈克拉+化疗作为二线治疗，如果他们大部分都去使用了二线的维奈克拉+化疗，是不是可以提升他们这些对照组的OS数据，这样亚盛的2575+阿扎胞苷对照其实不是化疗，而是维奈克拉+化疗，本来2575的优势就很少，并且可能2575还根本就没有对于维奈克拉的优势（如果有优势亚盛可能就会在美国开展对照维奈克拉的临床了），这样如果对照组后线使用维奈克拉+化疗，很大部分患者可能拉不开差距的，所以这个临床失败的可能性是存在的，并且失败的可能性不低。
三、APG-2575 (Lisaftoclax)联合阿可替尼对比免疫化疗治疗初治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的有效性及安全性的随机、对照、开放性、多中心关键确证性临床Ⅲ期研究 (GLORA-2)的风险点：
2575在国内提前一年的情况下，国内部分的临床进度被诺诚健华ICP-248超越。
四、Lisaftoclax (APG-2575) 在既往接受布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂治疗的慢性淋巴细胞白血病小淋巴细胞淋巴瘤患者有效性及安全性的全球多中心、随机、对照、开放性、 III 期临床研究（GLORA 研究）的风险点：
百济BTK+BCL2一线CLL的临床进度远超预期的快，一旦获批在美国留给1.5线的机会就少了很多，对于患者来说，一旦存在停药机会，大部分人都会选择BTK+BCL2固定疗程进行治疗然后达到MRD阴性选择停药。BTK治疗后的CLL后线治疗国内市场被百济瓜分。3288+2575如果想挑战百济的ZS组合，从时间和资金来说都太难了。
最最重大的风险点是新一代BCL2分子苗头已经出现，市场出现了新一代的BCL2分子ICP-248而大部分亚盛投资者还浑然不知，无论从一线还是后线CLL、后线MCL、一线AML的疗效和安全性角度来看，都有非常大的机会成为新一代的BCL2分子，一旦开展了头对头维奈克拉在AML并且获得成功，所有的其他BCL2都有可能靠边站，AML可没有CLL的存量患者来维持维奈克拉的销售不下滑(不像泽布替换伊布那么慢)，包括对百济的索托克拉在CLL都会构成威胁，25个患者数据大家可能还是将信将疑，而要知道AML的30-40人的患者数据基本在国内就可以申请突破性疗法BTD了，诺诚健华25年年报40人和26年半年报60人会不断的用更多患者数据来做实该预测，并且可能诺诚已经在准备AML的三期临床沟通会的材料了。
详细参加这个帖子，BCL2大药靶点----从临床前的数据到临床数据逐步得到完美验证（亚盛医药、百济神州和诺诚健华）
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tips：投资创新药从来不缺鼓劲看多的帖子，而稀缺的是有理有据的看空帖子，因为创新药投资本来风险就很高，不要赌四六开的临床而可以赌一九开的临床，如果不保守再保守，如果不敬畏风险，如果不敬畏竞争对手，如果不敬畏临床数据，可能会死的很难看，与君共勉！
这个帖子写了很久了，一直放着在考虑是否发出来，因为发风险帖子是非常讨人不喜欢的事，但是@大橘很重要 大橘很重要的帖子让我有了启发：觉得分析风险帖子比信心更重要，所以发出来送给有缘人。