康宁杰瑞JSKN021(EGFR/HER3)双抗双毒素特色之一
$康宁杰瑞制药-B(09966)$ $百利天恒(SH688506)$
刚刚康宁杰瑞申报了JSKN021(EGFR/HER3)双抗双毒素临床试验，下面谈谈这个分子的特色之一：
1、抗体方面：JSKN021是一个多特异性抗体：Two-in-One，也就是一个抗体结构达到双特异性的靶向的目的，并且是左右对称的结构，而不是非对称结构，康宁的这个抗体就是来自于罗氏Genentech开发的“Two-in-one”技术，2011年10月，Genentech开发了同时靶向HER3和EGFR的“Two-in-One”多特异性抗体。并且由于康宁的抗体特点是：EGFR安全性差一点靶向EGFR活性低一些，而HER3安全性好活性高一些，因此HER3的亲和力是EGFR的6.63倍，减少EGFR的靶向毒性。EGFR这个靶点的ADC，复宏汉霖使用宜联的技术开发的EGFR ADC由于安全性不够好已经明确说放弃了 ；而百利天恒的B01D1的EGFR/HER3双靶点ADC，其实安全性也很差，他们自己都差点放弃了，后来发现2.5毫克的D1 D8 ORR数据还可以才挽救回来。其他的石药集团和乐普生物的EGFR抗体都是采取津曼特的EGFR抗体，乐普采取MMAE毒素，而石药采取TOP1i毒素他们都做到了三期，因此EGFR抗体技术还是很关键的。
2、偶联技术：JSKN021还是采取康宁杰瑞熟悉的糖基偶联技术，一个是半乳糖的DAR4连拓扑异构酶抑制剂TOP1i（Alphatecan毒素T01）,另外一个是岩藻糖的DAR2的微管抑制剂MMAE，由于两个毒素分子的活性不一样，因此采取DAR4+DAR2的搭配方式组合，从康宁过去的JSKN003 和JSKN016来看，糖基偶联+DAR4结构安全性非常好，因此同样采取糖基偶联的021可以减少安全性的问题出现。
3、毒素方面：8年前大家做ADC都采取MMAE作为毒素，比如荣昌的RC48 和辉瑞收购Seagen的ADC，后来第一三共8201的出现，大家又开始转向喜树碱类的拓扑异构酶抑制剂TOP1i，但是这些TOP1i的毒素铺开使用后，不可避免的会出现毒素耐药，因此更换为另外一种毒素MMAE的可能会成为解决普遍存在的ADC毒素耐药的问题。所以021的后线治疗的开发重点可能是ADC耐药的患者。
4、差异化开发：百利天恒的B01D1出现以后，大家都去模仿B01D1，出现了很多这样的ADC分子fast follow，而唯独康宁杰瑞没有fast follow，而是采取双抗双毒素的解决办法进行了进一步的升级。其实EGFR/HER3这个双靶点的组合还不是最拥挤的，不完全统计只有11条管线，EGFR/cMET的组合才是最拥挤的，不完全统计就有25条管线了。不怪大家，抗体可以成药的靶点就是这么几个，HER2，EGFR，PD-L1，VEGFR2和18.2。而其他的靶点做成ADC，其实从抗体层面都没有单独成药的。
下面这个表代表去年4月AACR会议的EGFR/HER3进度情况:
下面这个表来自于猎药人俱乐部整理的双抗双毒素ADC的分子进展情况。信达3028靶点不清楚，多禧的那个去年6月进入临床申报，但是一直没有批准，应该是在补充资料中。
期待这个JSKN021分子可以颠覆掉百利天恒的B01D1，起码从过去康宁的ADC安全性来看提升B01D1的安全性问题是可以期待的，而通过抗体的亲和力调整和双毒素来提升疗效也是可以期待的。今天复宏汉霖的HLX43的解读会，他们的CMO就提到 ，如果ADC安全性不好，高ORR也许不一定带来高的PFS和OS，特别是OS不一定获益，因此最近大家做ADC都开始从过去的高DAR值追求高ORR变成了追求DAR值、疗效和安全性的平衡，过去康宁一直强调的ADC的安全性终于在逐步获得市场的认可了。
总结一下康宁的管线组合包：
KN035是全球第一家PD-L1的皮下注射剂；
KN026的HER2双抗正在PK全球标准的曲帕组合三期临床最近可能就会有结果，全国现在看就一个HER2双抗在乳腺癌布局了，百济的HER2双抗没有布局乳腺癌一线；在HER2阳性胃癌取得非常好的效果和CDE的突破性疗法；
JSKN003有CDE和FDA的卵巢癌双突破性疗法和CDE的HER2阳性结直肠的突破性疗法的HER2双抗ADC,今年3-4季度可能出HER2阳性的乳腺癌三期结果；
JSKN016 全球第一个TROP2/HER3 双抗ADC，三期临床，主打非小细胞肺癌和乳腺癌；
JSKN033全球第一个IO+ADC皮下注射混合，二期临床，主打非小细胞肺癌和宫颈癌；
JSKN022 全球第一个PD-L1/ITGB6 双抗ADC，一期临床剂量爬坡；
JSKN027全球第一个PD-L1/VEGFR2 双抗ADC，一期临床获批；
JSKN021全球第一个EGFR/HER3 双抗双毒素ADC，刚刚申报一期临床。
今年还有016的皮下注射剂进入临床和Arrivent合作的两个双抗ADC分子进入临床，未来还有新的payload的ADC分子进入临床，比如分子胶、pan-RAS和TKI等等。