流感疫苗现状及研发
流感肆虐。
个人感觉，$丽珠集团(SZ000513)$ 在研的四价重组蛋白流感疫苗很少引人关注，本期大概聊聊。创作不易，欢迎大家关注、收藏。
2024年12月9日，丽珠单抗应向华南疫苗支付技术转让费用总额最高不超过2.1亿人民币（包括首付款、开发里程碑款和销售里程碑款），并约定目标产品获批上市销售后，华南疫苗有权获得销售额提成，总额不超过 20亿元，收购了华南疫苗的流感重组蛋白疫苗项目专利及技术。
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先感叹一句，2023年、2024年，是创新药企业的至暗时刻——创新型药企融资困难，很多企业倒下。到了2025年，大家又在疯狂的追逐创新药。丽珠其实算是真正抓到创新药大底。
2019-2022年，四年时间，丽珠一共才LISENCE IN了3个品种：IL-17A/F，阿塞那平透皮贴剂，LZ001，且每个金额都不大。
而2023年一年，丽珠就LISENCE IN了3个品种：LS21031（PDE4，抑郁症）、JP1366（P-CAB，胃病）、HHT120（血栓）。
2024年，丽珠更是一口气LISENCE IN了 5个品种：SG1001（抗真菌）、复达那非（男科）、NS-041（KCNQ2/3激活剂，癫痫）、流感重组蛋白疫苗、YJH-012（SiRNA痛风）。
到了火热的2025年，丽珠收手，今年一个没有买。
这8个创新药，加上丽珠自己的研发，够丽珠做一阵子了。
一、国内流感疫苗的现状
目前国内流感疫苗共计68个。
从批准文号的顺序，可以看到清晰的特征：
2007年之前，以流感病毒裂解疫苗为主，主要针对当时流行的单一毒株的应急用疫苗。
2009-2019年，H1N1大流行，陆续问世了甲型H1N1流感病毒裂解疫苗和b型流感嗜血杆菌结合疫苗，同样是针对当时流感情况的单一毒株的流感疫苗。
2020年至今，四价流感病毒裂解疫苗开始陆续上市。主要覆盖2种甲型（H1N1、H3N2）和2种乙型（Victoria系+Yamagata系）。由于Yamagata系毒株已不流行，WHO已经建议未来去除掉该毒株。
目前国内已上市疫苗，基本全部是病毒裂解疫苗。
二、技术路径
HA（血凝素，Hemagglutinin）是流感病毒表面的关键糖蛋白。把HA蛋白输入人体，诱导人体产生HA的中和蛋白，可以组织病毒入侵。疫苗80%以上的保护力来自HA抗体。
此外，NA（神经氨酸酶，Neuraminidase）是流感表面另一种糖蛋白，NA蛋白输入人体，诱导人体内产能NA的中和蛋白，可以阻断病毒人体内复制（防不住、但可以减轻症状的那一套）。
大流行初期应急使用，通常使用全病毒灭活疫苗，通过鸡胚培养获得病毒→化学灭活。得到的是失去活性的病毒尸体（尸体中含HA、NA部分），工艺简单、生产周期短。
裂解疫苗同样是灭活疫苗，工艺为通过鸡胚培养获得病毒→化学灭活→表面活性剂裂解→纯化获得抗原成分。相较全灭活疫苗，用物理（超声）或化学（乙醚、Triton X-100 等去污剂）方法破坏病毒包膜和核衣壳，保留了HA、NA蛋白，去除部分脂质、核蛋白等非免疫活性成分。疫苗中，目标蛋白（HA+NA）约占总蛋白的 30-60%（其中HA:NA约为4:1），剩下的是乱七八糟、没法进一步纯化的病毒颗粒。
目前全球流感疫苗市场中，病毒裂解疫苗占据主导地位。
2013年，Protein Sciences（后被赛诺菲收购）的重组流感疫苗Flublok成为全球首个重组蛋白流感疫苗，逐渐抢占病毒裂解疫苗的市场。2025年全球重组疫苗市场份额在15-20%之间。
三、重组蛋白疫苗的优势
重组疫苗通过基因工程技术在昆虫细胞中表达病毒HA蛋白（不使用NA蛋白，直接阻止感染得了），生成的就是HA抗原，纯度99.5%。
1、更加安全
灭活疫苗是培养完整病毒、灭掉活性，成为病毒尸体；裂解疫苗是在灭活疫苗基础上，把病毒尸体中无用的部分分出去了一些，目标蛋白（HA+NA）占比提升到了30%-60%，但还有40%-70%为无用的病毒尸体，这些非目标蛋白，残留病毒核酸片段，存在免疫刺激风险，也是导致注射部位红肿、低热等不良反应的主要原因之一。
重组蛋白疫苗，只有病毒抗原部分，高纯度、低杂质，无病毒核酸残留，生物安全性更优。对于免疫力低下的人群（老年人，化疗病人，儿童）更加友好。
赛诺菲Flublok至今接种超过1亿剂，长期安全性数据显示其不良反应发生率低于裂解疫苗，无严重安全风险，WHO已将重组疫苗列为优先推荐的流感疫苗技术路线。
此外，由于不用鸡胚培养细菌，避免了部分鸡蛋过敏人群的风险。
2、更加有效
重组疫苗直接表达毒株的HA基因，抗原序列与流行株100%匹配（就像相机拍的照片）。而流感病毒在鸡胚中培养时，HA抗原可能发生适应性变异，导致疫苗抗原与流行株并非完全匹配度（就像画师给手工描绘任务肖像），匹配度只有85-90%，生出来那玩意都不知道是啥，批间差异可达 10-15%。
此外， 重组疫苗的HA抗原结构更稳定、剂量更高，保护力更持久。
疫苗的主要指标是有效率，公式为：（1- 接种组发病率/未接种组发病率）*100%。举个例子，接种组100人、2人感染，未接种组100人、5人感染，则有效率为：60%。
国外真实世界研究（国内flublok未获批），50岁以上群体，flublok重组疫苗有效率为60%-70%，而裂解疫苗只有30%-40%。
针对老年人免疫衰退设计，重组疫苗抗体滴度是裂解疫苗的两倍以上，且抗体持久性强，保护期 8~12个月（裂解疫苗3-6个月）。
重组疫苗注射者vs标准裂解疫苗注射者，在都未防住、感染的情况下：注射重组疫苗的患者高热时间短、转肺炎率低、转重症率低。
四、目前国内流感疫苗的研发
搜索了最近5年，所有流感疫苗申报情况，基本还是以裂解疫苗为主。
有几个例外：一个是有几家申报鼻喷减毒疫苗；另一个中元慧通的亚单位疫苗（仍然是裂解疫苗，随后再提纯）。除此之外，重组蛋白疫苗，只有2024年8月9号广东华南疫苗申报临床的 四价流感重组蛋白疫苗 ， 2025年11月19日成都威斯克申报的重组三价流感病毒疫苗。
五、国内流感疫苗的市场规模
2021年，国内流感疫苗达到峰值101亿，随后回到80多亿的水平（主要是价格的下降）。
目前市场以四价流感疫苗为主，价格在100元/针左右，华兰生物批签发数量超过2000万，市占率第一。最近招标，三价流感疫苗价格已经下降到5.5元/针……
根据《疫苗管理法》，国家实行疫苗批签发制度，并对批签发数量进行披露。2024年，流感疫苗批签发8000万剂，实际销售量只有5000万剂左右，大约3000万剂报废。
六、丽珠流感疫苗的盈利预期
流感疫苗是二类苗，需要自费打。但部分地区，对于重点人群（60岁以上老人等），中央和地方财政拨款、免费给打。
儿童健康比较受重视，相信丽珠的重组疫苗，在儿童市场会被大力推广；对老人的保护率高，老年人中也有一定市场（看政策采购政策）；此外，女性市场、中高端人群，也会有一定推广。
我们假设，丽珠流感疫苗定价200，取得10%份额即500万支（毕竟是保护力更强、副作用更低的产品），那么规模可以达到10亿。重组疫苗成本极低，毛利率超过80%，10亿的销售收入对应的净利润至少达到40%，即对应4亿元净利润。（当然，丽珠单抗只有60%多持股，到了丽珠上是2亿多的净利润）
七、丽珠流感疫苗预计的上市时间
目前丽珠的流感重组蛋白疫苗已经完成I期临床。
参考中元慧通疫苗的上市情况：2020年4月14日结束I期临床，随后跳过II期，直接进行III期临床。选用的指标也是抗体阳转率、抗体滴度≥1:40比例、抗体GMT指标。2023年5月12日，获批，从1期临床结束到获批，用了3年时间。
其中III期临床用了17.4个月，III期临床结束到递交申报用了4.5个月，临床申报到获批用了14个月。
之所以没有有效率数据，是因为全球流感疫苗审批均采用抗体指标作为替代终点，这已得到 WHO 和各国药监机构认可。相较其他疫苗，流感疫苗的临床相对容易。HPV疫苗，需要注射7个月后，查抽血浓度；而流感疫苗，只需要免疫28天的数据即可。
按照中元慧通的速度，丽珠的重组蛋白疫苗获批时间应该在2028年底。
但实际情况不好预测。
坏消息是：最近出了一个《流感病毒疫苗临床试验技术指导原则》(征求意见稿) ，强化保护效力试验要求：明确要求流感疫苗上市前需在至少一个年龄段开展保护效力研究，通过免疫原性桥接验证全人群有效性。尤其针对婴幼儿、老年人等高危人群，需结合年龄特点分层设计试验。（是不是有点像丽珠的新冠疫苗v01……别人简单获批了，到了丽珠那里，被迫到海外做了上万人的大III期临床验证有效性）
有利的是：
（1）中元慧通那时候遇到了新冠疫情，所以有一定让步，速度慢了一些。
（2）丽珠资金实力不是中元慧通能比的，临床速度会比中元慧通快的多。丽珠的V01可是上万人的临床试验，当时两个方案：① 基础免疫（两针）：2021年8月25日在菲律宾启动，2022年1月底完成，用时不到半年；印尼，2021年10月启动，2022年初完成；当时比较拖后腿的是俄罗斯，2021年11月启动，因为俄乌战争，基础免疫持续了比较长的时间。 ②序贯加强方案（一针）：2021年10月在巴基斯坦、马来西亚启动，2022年2月完成临床总结，得到保护率指标61.35%。而流感疫苗不用那么多例。
（3）根据疫苗管理法，对疾病预防、控制急需的疫苗和创新疫苗，国务院药品监督管理部门应当予以优先审评审批。如果可以走优先审评程序，则申报速度可能会缩短30%-50%。
（4）做了有效性指标，也更有利于宣传。此外，加大了进入门槛。
（5）之前V01在海外做了临床，也有利于流感疫苗的出海。
（6）流感疫苗毕竟是常态疫苗，会持续不断贡献收入利润。
综合而言，我认为丽珠流感疫苗的速度，可能会比中元慧通的快一些。快的话，2027下半年上市，用于2027年流感季；慢的恶化，2028年有望上市。
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