丽珠JP1366情况
2023年3月，$丽珠集团(SZ000513)$ LISENCE IN了 JP-1366。代价挺大的，向韩国Onconic支付许可费1500万美元（不可退回的首付款）、累计不超过11250万美元的里程碑金及销售里程碑金，获得钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB）Zastaprazan（又名为JP-1366）的中国所有权。
可能还有很多股民有疑问：国内P-CAB品种好几个了，国际大品种伏诺拉生的专利2026就要到期了，为何还要如此昂贵的代价引进一个呢？ 电话会议上，丽珠高管介绍该品种起效快、效果好，也并没有细化的数据。
2024年末，JP-1366原研在韩国已经上市，我查了下JP-1366的上市说明书，数据挺惊艳的。和丽珠集团自己的艾普拉唑、武田的伏诺拉生相比：治疗反流，现在当红炸子鸡 伏诺拉生 PK 第二代PPI兰索拉唑，4周治愈率基本相同；艾普拉唑 PK 第三代PPI埃索美拉唑，4周治愈率还略低；但JP1366 PK 第三代PPI 埃索美拉唑，4周治愈率大幅超越（95.14%：87.68%）。
对JP-1366，需要高度重视。本篇就完整的聊一下，P-CAB的情况。
1、各类化合物的摄入与拆解
人的饮食中，有着大量含钾化合物、含钠化合物、含氯化合物、含氢化合物。
钾：比如蔬菜（菠萝、芹菜）、水果（香蕉、橙子）中，含有氯化钾、硫酸钾、柠檬酸钾、苹果酸钾等；肉类制品，细胞内含有磷酸二氢钾等。
钠/氯：食盐、海产品中含有氯化钠，另外一些食品工业中，比如味精就是谷氨酸钠，小苏打碳酸氢钠，纯碱碳酸钠。
氢：糖、脂肪、蛋白质，普遍含氢。
食物中的钾、钠、氯化合物进入人体后，绝大多数会在消化道的水溶液环境中“拆解开”，变成带正电的游离态 K⁺、Na⁺、H⁺、阴离子Cl⁻等；其中游离态H⁺主要由糖、脂肪、蛋白质代谢后产生，水分子解离出H⁺的比例较低。
游离态离子就是对应原子“缺1个电子（K⁺、Na⁺、H⁺）”或“多1个电子（Cl⁻）”形成的带电粒子。这里面H⁺比较惨，氢原子只有1个电子，丢了之后只剩原子核。
这些离子失去/得到的电子不会轻易夺回或丢失， K⁺、Na⁺、H⁺、Cl⁻能在血液、细胞内液等水溶液环境中保持带电状态，自由移动形成游离态；这种带电性质使它们实现了诸多的生理功能，比如Na⁺和K⁺的电荷差驱动“钠钾泵”工作、从而维持细胞内外渗透压，H⁺的正电荷决定了体液的pH值，Cl⁻的负电荷则平衡阳离子的正电荷。
2、质子泵
此前常听的PPI质子泵抑制剂，这个质子泵到底是什么呢？
胃质子泵，是胃壁细胞朝向胃腔一侧的跨膜整合蛋白。这个蛋白由α亚基和β亚基构成，主要功能由α亚基实现——α亚基有多个结合点位，其中ATP结合点位可以水解ATP、获得能量，H⁺结合点位可以结合H⁺离子，K⁺结合位点可以结合K⁺离子。所以，质子泵的学名是：H⁺/K⁺-ATP 酶。
为什么叫“泵”呢？质子泵朝向胃腔侧有K⁺结合位点、结合胃腔内的K⁺离子；朝向细胞侧有H⁺结合位点、结合细胞内的H⁺离子。质子泵ATP结合点位结合并水解ATP后，获得能量，蛋白质构象翻转：K⁺结合点位带着结合的K⁺从胃腔侧转向了细胞侧，H⁺结合点位带着结合的H⁺从细胞侧转向了胃腔侧，转向完成后，H⁺、K⁺结合位点的亲和力下降，于是H⁺从细胞被泵到了胃腔，K⁺从胃腔被泵到了细胞。
看一些专家视频，被泵到胃腔里的H⁺，加上胃腔里的Cl⁻，就形成了盐酸，维持了胃内部的强酸环境。实际上这种说法是错的，盐酸（HCL）这种化合物本身并没有酸性，酸性的本质是游离态H⁺的浓度；HCL化合物进入水溶液中，释放出H⁺离子和Cl⁻离子，H⁺离子离子浓度大幅提升，Cl⁻不贡献酸性，仅起电荷平衡作用。（同理，碱性是指 游离态氢氧根离子（OH⁻）的浓度。酸碱性的本质是H⁺离子的转移能力——酸性是“供H⁺”，碱性是“求H⁺”）
3、PPI
PPI啥意思呢，Proton（质子） Pump（泵） Inhibitor（抑制剂）。PPI=质子泵抑制剂。
拉唑类，比如奥美拉唑、兰帕拉唑、埃索美拉唑（奥美拉唑S异构体，后改名艾司奥美拉唑），属于PPI。
PPI的化学结构核心是“苯并咪唑环”，本身无活性，在中性的血液、细胞基质中稳定，同时由于脂溶性，能穿透胃壁细胞的细胞膜，进入细胞内部；到达在酸性环境中，苯并咪唑环上的氮原子被质子化，快速重排后生成次磺酰胺。
次磺酰胺会与质子泵α亚基的半胱氨酸残基共价结合，直接废掉了质子泵：导致α亚基上的ATP结合点位、H⁺、K⁺结合位点全部失效——既无法获取能量，也无法结合H⁺、K⁺，质子泵失效。
次磺酰胺与质子泵α亚基上结合点位的共价结合，是不可逆的，彻底破坏。只能是替补的质子泵工作，同时随着新的胃壁细胞成熟、通过蛋白质合成系统，合成全新的质子泵（质子泵正常的合成到降解周期是2-3天）。
PPI达到的效果是：质子泵失效，无法把H⁺泵入胃腔，胃腔游离态H⁺浓度降低，PH值上升，胃酸的消化、刺激作用减弱，从而达到治疗胃溃疡、反流病的目的。
质子泵抑制剂经历了三代，第一代、第三代均是阿斯利康研发，其中埃索美拉唑是第一代奥美拉唑的S-异构体。第二代则是由武田制药研发。
4、P-CAB
P-CAB 的英文全称是 Potassium-competitive acid blockers，逐字翻译：Potassium-钾，Competitive-竞争性的，Acid-酸，Blockers-阻滞剂；组合起来，钾离子竞争性酸阻滞剂。
P-CAB的母核结构多样化，比如咪唑并吡啶、磺酰基吡咯，关键结构是叔胺基团。
P-CAB本身就是活性形式（PPI属于前体药物），经胃肠道吸收，通过血液到达胃壁细胞；P-CAB具有弱碱性，会高浓度聚集在胃壁细胞的分泌小管酸性环境中，叔胺基团接受1个H⁺，形成带正电荷的季铵离子。
前文已叙，质子泵工作原理是：吸收ATP能量后，胃腔侧结合K⁺、泵出到细胞，细胞侧结合H⁺、泵入到胃腔，完成H⁺/K⁺交换。P-CAB的原理是，季铵离子以整个分子团的形式，去与质子泵α亚基上K⁺结合位结合，且这种结合性强于K⁺离子，导致质子泵α亚基上K⁺结合位直接结合了季铵离子，无法结合K⁺。至此，质子泵H⁺/K⁺交换无法进行。
同样是为了阻止胃酸分泌，PPI是彻底破坏了质子泵，而P-CAB是使质子泵暂时无法工作;药物浓度降低，P-CAB会从K⁺结合位点上可逆性解离，不会对质子泵造成结构损伤。
另外，质子泵分为静息态和激活态，静息态储存在细胞内的囊泡膜上，未接触胃腔，属于预备队。PPI只对激活态质子泵管用，而P-CAB对两种状态质子泵都管用，所以抑制胃酸的速度会更快。
5、P-CAB大比拼
P-CAB最早在80年就已经发现，但早期研发的化合物具有肝毒性，因此发展缓慢。
早期P-CAB采用咪唑并吡啶环（PPI是苯并咪唑环），环上的氮原子易被CYP450酶系氧化，形成亲电性代谢中间体，这种中间体可与肝细胞内的蛋白质、DNA 等大分子共价结合，引发不可逆损伤。且其活性代谢产物，与肝细胞内谷胱甘肽结合，降低肝细胞的自我保护能力。
后期通过母核改造、代谢优化等方式，逐渐降低了肝毒性。
最早上市的P-CAB，是韩国 Yuhan Corporation研发的瑞伐拉赞（Revaprazan），2007年在韩国上市，上市后一直不温不火。 2015年，武田联合大冢制药研发的伏诺拉生在日本上市，至2024年全球销售额8.9亿美金（中国专利2026年到期）。 随后，又陆续上市了替戈拉生片、非苏拉赞、凯普拉生、利那拉生酯、扎斯塔普雷赞（即丽珠的JP1366）等药品。
查阅药品说明书，比较各P-CAB的情况：（方法一，药智网；方法二，CDE，上市药品信息，输入药品，双击，会跳出说明书附件）
目前全球上市的P-CAB共有7个，第一个上市的、由韩国 Yuhan Corporation研发的瑞伐拉赞几乎消失了，不做比较。剩下的6个，各渠道查阅说明书，情况如下：（非苏拉赞、利那拉生赞未查到说明书，只从其他渠道查到副反应）。
（1）从药效说上：
①JP1366（即扎斯塔普雷赞），PK 第三代PPI埃索美拉唑，4周治愈率95.14% PK 87.68%，效果好，且优于埃索美拉唑。
②伏诺拉生 PK 第二代PPI 兰索拉唑，4周治愈率85.3%，和 兰索拉唑基本持平。治愈率比JP1366低得多。
③替戈拉生片 PK 第三代PPI埃索美拉唑， 采用了8周数据，98.91%，和埃索美拉唑效果持平（JP1366大幅领先埃索美拉唑）。
④凯普拉升 PK 第二代PPI 兰索拉唑，采用了8周数据，95.8%优于兰索拉唑。（但其8周治愈率，和JP1366的4周治愈率差不多）。
⑤非苏拉赞、利那拉生酯未查到说明书，没有数据。利那拉生酯从一些地方查到的数据明显有问题（对照兰索拉唑，兰索拉唑 8周治愈率只有30%多，这显然不可能）；另外，利那拉生酯由贵州生诺生物科技有限公司研发，合全生产，开发权卖给了上药子公司上药信谊药厂有限公司，结果2025年11月，上药直接退货了。
其实我认为，采用4周数据，是最优的，4周意味着一个月了；估计是4周数据不佳，所以部分企业采用了8周数据？一个胃食道反流，8周数据，等于让患者治疗两个月啊，患者也太痛苦了。
此外，查询药物达峰时间，JP1366是空腹1小时，而其他药物说明书有的未表明，但查到的一些信息显示高于1小时，表明JP1366起效也是最快的。
从临床试验的药效上说，扎斯塔普雷赞（JP1366）显然是BEST-IN-CLASS。
（2）从副反应来看
扎斯塔普雷赞（即JP1366）的常见副反应（1%-10%）头疼、腹泻、恶心，还可以，比较常见。和伏诺拉生差不多。
相较之下，剩下的4个P-CAB：①非苏拉赞会另有腹痛、呕吐、便秘，严重一些。②利那拉生酯替戈拉生片会另有胃息肉、腹痛、便秘、口干的副反应，胃息肉这就有些严重了。③到了替戈拉生片、凯普拉生，副反应真是惨不忍睹，受试者肝功异常、高血脂症、高尿酸血症、心律失常、胃息肉……
说实话，替戈拉生片的疗效和艾司奥美拉唑持平，副反应这么严重，咋获批的……
从临床试验的副反应角度看，JP1366副反应轻微。而其他几个副反应明显高于JP1366，尤其是替戈拉生片、凯普拉生，引发了肝功异常、高血脂、高尿酸血症症。
总体而言，JP1366疗效最好，副反应相对较小。这不正是BEST-IN-CLASS吗？
2025年8月15日，JP-1366片已经报产，按照15个月计算，预计明年下半年获批，运气好的话，估计能赶上国谈。期待JP-1366为公司带来新一轮的增长助力！
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