大龄生育话题
近年来，晚婚晚育现象越来越严重，身边很多35岁+的大龄单身伙伴。本篇就简单聊聊大龄生育的问题。
创作不易，还望球友们多关注、点赞、收藏。谢谢！
一、男性生育能力及检测
男性在生育这件事上，只负责播种；生育年龄比女性长得多，没有绝对的生育截止年龄。
精子由睾丸持续生成，从青春期到老年都能产生精子，只是随着年龄增长，精子的生成效率、质量会缓慢下降。35岁以下，处于最佳生育期；35岁至50 岁，生育能力缓慢衰退；50岁以上生育能力明显下降，染色体异常概率明显上升。
男性生育能力的检测也简单的多。通常是两个报告：精液分析报告，精液细胞学+精子形态学分析。
可能很多人对精子健康情况有担心，实际上，正常（健康）精子百分率的合格指标，是≥4%……我有个朋友，好吧，就是我，当年去检测的时候，这个数值是……2%。找了个专家聊了聊，专家告知不用担心，评判男性生育能力需要综合考量，别的项70分，这项40分，综合下来50分，只要地好，不用担心。
二、女性生育能力及检测
母亲是婴儿诞生、生命繁衍的承载，问题复杂的多。
整体上我认为可以分为几类：
1、不可逆转指标
伴随年龄增长，卵子质量、卵子储备都会不可逆的持续下滑。
（1）卵子储备
尚在妈妈肚子里发育的女性胎儿，在孕28周时始基卵泡会在达到峰值 600-700 万个，这是一生的卵泡总数天花板。
随后就会发生“自发性闭锁”，就像一颗种子，既没被浇水（激素唤醒），也没被选去播种（排卵），只是在土壤里自然干瘪、腐烂；细胞逐渐死亡，最终被卵巢组织吸收。
这种自发性闭锁持续在发生。女性出生时，卵泡储备已经从娘亲肚子里28周时的峰值600-700万个降低至100~200万个；青春期剩下30-50万个，至绝经时，体内卵泡已经不足1000个，但这些卵泡已丧失发育潜能。
女性进入青春期，卵泡随月经周期分批被唤醒（每批几十个被唤醒），这一批卵泡优胜劣汰、最终只让1个卵泡发育。女性一生只有400-500颗卵子排出（对应卵泡不到1万个）。
也就是说，女性600万+卵泡中，只有1万个卵泡被唤醒、经过优胜劣汰、变成500-个卵子排出；剩下的几百万卵泡由于自发性闭锁机制逐渐凋亡了。
这里提一句辅助生殖中常用的促排药物。 自然周期中，尽管一次性唤醒了几十个卵泡，但身体激素会只让优势卵泡优先发育，同批被唤醒的几十个卵泡均会闭锁。rFSH药物（比如$丽珠集团(SZ000513)$ 的尿促卵泡素、预计今年获批的重组人促卵泡激素）是给同期所有被唤醒的几十个卵泡补充足够的激素，让更多卵泡继续发育；到了该要排卵的日子，由于黄体素峰值不足以支撑卵泡破裂排出卵子，此时再注射hCG（如丽珠的注射用重组人绒促性素，结构与黄体素高度一致）、于是多颗卵子同时排出。
35岁以下女性，一次促排的取卵数通常可以达到8-15个；35-40岁女性会降低至5-8个；40岁以上女性通常1-5个。
要了解女性卵子储备，进行AMH测试即可：AMH 是由卵巢内的始基卵泡、小窦卵泡（卵泡发育的早期阶段）的颗粒细胞分泌的一种激素，也是目前反映卵巢卵子储备最精准、最稳定的指标，AMH <1.0ng/ml提示卵巢储备下降，<0.5ng/ml 提示储备不足，<0.1ng/ml 接近卵巢衰竭。
目前AMH测试价格主要在300元左右，部分地区纳入了医保，但多数地区需要自费。如果更进一步，测试AMH+ FSH+AFC（即抗苗勒氏管激素+促卵泡生成素+窦卵泡计数），可以更加全面评估卵巢储备状况。
多说一句：影响AMH的可能不止是年龄，我认识的很多80后女性AMH数值尚可、但好几个90后却有问题。主要两个原因：①90后“熬夜、高压、久坐、节食”现象比较多，这些生活方式会干扰下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴的功能，加速始基卵泡的自发性闭锁。②有可能的一个侧因是：食物中外源性激素使用不规范会干扰胎儿/儿童期卵巢的正常发育，加速始基卵泡的自发性闭锁；而九十年代，畜禽（鸡、鸭、猪）等养殖业，普遍存在己烯雌酚（人工合成雌激素）、丙酸睾酮（雄激素）、生长激素等激素违规滥用情况，这些激素与人体激素结构相似，能被人体吸收；直至2002年农业部发布《食品动物禁用的兽药及其化合物清单》，才终结了畜禽养殖中激素滥用乱象。
（2）卵子质量
卵子质量是影响受精、着床、妊娠结局的核心。
卵泡细胞属于普通的体细胞，自然和身体所有细胞一样，有23对、46条染色体。卵泡细胞必须经历减数分裂，即染色体减半（由46条染色体变成23条染色体）、把营养和遗传物质全部集中到其中1个细胞，另1个变成只有少量细胞质并退化（注：实际更复杂一些，减数分裂前，先进行 “染色体复制”，每条染色体变成两条 “姐妹染色单体”、共用一个着丝点；排卵前第一次减数分裂、同源染色体分离，形成次级卵母细胞（23 条染色体，每条含 2 条姐妹染色单体）；受精后，再经历一次减数分裂，完成姐妹染色单体分离）。
减数分裂依靠纺锤体牵引，即细胞内部临时形成一种蛋白质纤维结构，在染色体分离时，精准抓住每一条染色体的中心位置，把成对的染色体精准拉向细胞的两端，保证染色体能均匀分离。当女性年龄增大，纺锤体牵引能力下降，会出现染色体粘在一起、分离跑偏，最终导致卵子里的染色体数不是23条，而是24条或22条，称为非整倍体卵子。
非整倍体卵子的结果：
①最常见的情况是受精失败/完全无法着床（占比60%以上）——要么是异常卵子根本无法和精子完成正常受精，要么是勉强受精形成了非整倍体受精卵，但因染色体数量错误，胚胎无法完成细胞分裂和着床，直接在子宫内凋亡。
②少数非整倍体受精卵侥幸着床，形成了早期胚胎（占比30%左右），但因染色体数量异常，胚胎无法正常发育，身体会主动终止妊娠，表现为孕 6-12 周的胎停、先兆流产。
③少数特定类型的染色体非整倍体，能发育至妊娠中期或更晚（占比约5%）：多一条13号染色体（帕陶综合征）、多一条18号染色体（爱德华综合征）、多一条21号染色体（唐氏综合征）、多一条X染色体（克氏综合征）、少一条X号染色体（特纳综合征）。其中，13/18三体胎儿多数在妊娠28周前胎停/死胎，少数可以撑到足月出生、但会在短时间内夭折；21-三体能长期存活、但存在智力障碍、全身多系统发育异常；克氏综合征\特纳综合征表现为生殖发育、智力的轻度异常。（注：人体的 23 对染色体里，1-22 号称为常染色体，是全身基础发育的核心盘，携带了调控大脑、心脏、肝肾、骨骼等全身所有器官发育的不可替代的关键基因；第23对染色体称为性染色体，核心功能为调控性别决定和生殖系统发育，且人体还有独特的X染色体失活机制）。
非整倍体卵子的发生率有多少呢？ 美国生殖医学会发布的《高龄女性生育指南》、欧洲人类生殖与胚胎学会发布的《PGT-A 临床应用指南》、中华医学会生殖医学分会发布的《高龄女性不孕症诊治指南》，都提到：42岁以上女性卵子异常率超80%，整倍体卵子比例只有不到20%。
多说一句，我曾经怀疑以上结论：因为这个结论是“对胚胎全染色体筛查，反推卵子异常率”。但被用来筛查的胎盘来自哪呢？不是已经着床在女性子宫里的胚胎，而是辅助生殖技术中，在实验室培养皿里人工培育的胚胎。到生殖中心的人群，多为不孕不育女性，这不相当于在高铁上问“你们都买到票了吗”？但后来仔细看了一下，研究方法是：把生殖中心42 岁女性，按不孕根本原因分成多个组别，如卵子因素不孕组、男方因素不孕、输卵管因素不孕、子宫因素不孕、不明原因不孕等，分别统计，各组胚胎非整倍体率均在80%±5%的范围内，无统计学显著差异。此外，还有一些研究，选取能自然排卵、无不孕史的42岁女性，通过B超监测自然周期的卵泡发育，在卵子即将排出时，用微创方式取卵，对取出的成熟卵子直接做染色体核型分析/NGS 测序，直接检测卵子的非整倍体率，结论也是80%以上。
对于不差钱的高龄女性，直接到生殖中心是个比较稳妥的方式。目前国内辅助生殖共计635家：经批准开展人类辅助生殖技术和设置人类精子库的医疗机构名单。但这635家中，只有129家拥有第三代牌照（即表格中的植入前胚胎遗传学诊断技术）。北京那么多全国知名医院，拥有第三代牌照的也只有北医三院、协和、解放军总医院第一、第六医学中心四家，连北京妇产医院都没有牌照。
港股上市公司$锦欣生殖(01951)$ 主要从事辅助生殖。在名单中按照“锦欣”关键词查了下，有4张辅助生殖牌照，其中四川锦欣西囡妇女儿童医院有一张第三代牌照；实际锦欣控股一些不带“锦欣”名称的医院，比如深圳中山妇产医院；在美国加州也有辅助生殖中心。
$华大基因(SZ300676)$ 和湖北省妇幼保健院、十堰市人民医院和合作共建，可以提供PGT全系检查。（第三代需要PGT牌照，PGT又分为①PGT-A（非整倍体筛查）；②PGT-M（单基因病检测）；③PGT-SR（染色体结构重排检测））
这里面还有一个误区：哪怕是第三代辅助生殖，也无法直接对卵子进行染色体检测，只是取卵后的形态学观察，形态良好的卵子也完全可能存在染色体问题。第三代辅助生殖，是对受精后的胚胎进行检测，决定是否植入。
（3）子宫基底层严重受损
子宫内膜厚度会随着雌孕激素周期性变化自然增厚、脱落。女性月经本质就是脱落的子宫内膜。
但若因多次流产、清宫手术，导致子宫基底层严重受损，就则无法修复，无胚胎着床条件，无论是自然受孕还是辅助生殖，都无法怀上孩子，不可逆。
（4）其他
还有一些其他情况，比如子宫切除手术、双侧卵巢切除等，术后显然不具备生育条件。
2、可逆的内分泌
内分泌对于剩余而言很重要，核心是激素六项+甲功。
（1）激素六项：
性激素六项包括促卵泡生成素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、睾酮（T）、催乳素（PRL）六项，是评估女性下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴生殖内分泌功能的核心检查，也是判断卵巢储备、排卵功能、内分泌紊乱的关键指标。基础检测一般在月经来潮第 2-4 天空腹抽血。激素六项检查的费用大概300元左右，医保可报销。
① 促卵泡生成素（FSH）：刺激卵巢内始基卵泡启动发育，促进卵泡成熟。原理上讲，若卵巢功能下降，会导致身体代偿性分泌更多FSH，因此当FSH数值升高，可能意味着卵巢储备下降，数值严重偏高可能提示卵巢早衰。 但实际上，FSH正常、AMH偏低是常见情况： FSH 是垂体通过内分泌反馈间接反映卵巢功能的反馈指标，卵巢储备下降有渐进的过程，早期隐匿性储备下降时，FSH可保持正常。此外，FSH不正常、但AMH正常的情况也存在，属于卵泡数量没问题，但垂体分泌 FSH 的调节机制出了问题：比如长期精神压力/熬夜/过度节食会导致体内皮质醇升高、抑制下丘脑分泌 GnRH（促性腺激素释放激素）、进而导致垂体 FSH 分泌不足；比如甲亢 / 甲减都会影响下丘脑-垂体轴的功能，导致FSH分泌异常；比如长期服用避孕药、抗抑郁药、糖皮质激素等，会干扰体内激素平衡，抑制/刺激 FSH 分泌，导致其数值异常。
②促黄体生成素（LH）：协同 FSH 促进卵泡成熟，触发排卵。数值高，提示可能存在多囊卵巢综合征，卵泡发育障碍、无优势卵泡形成；数值过低提示垂体功能低下，无排卵或黄体功能不足。
③ 雌二醇（E2）：由卵巢内的优势卵泡、黄体分泌，是女性核心雌激素；促进子宫内膜增生。基础值过低提示卵巢储备下降，卵泡发育不良；过高则可能是卵巢有提前发育的卵泡。
④ 孕酮（P）：主要由卵巢黄体分泌，是维持妊娠的核心激素；促进子宫内膜从 “增生期” 转为 “分泌期”，为胚胎着床做准备。
⑤ 睾酮（T）：女性体内少量睾酮由卵巢和肾上腺分泌，睾酮升高是女性高雄激素血症的核心指标，最常见于多囊卵巢综合征。
⑥ 催乳素（PRL）：由垂体分泌，主要作用是促进乳腺发育、乳汁分泌；同时抑制 FSH/LH 的分泌，调节排卵功能。催乳素升高是导致月经稀发、闭经、无排卵的常见原因之一。
AMH 正常但激素六项异常的情况，绝大多数都能通过生活习惯调整、药物干预，或少数情况下的手术治疗得到明显改善，甚至恢复正常。比如最常见的情况为多囊卵巢综合征（LH/FSH 比值高、睾酮高），核心是卵泡发育障碍、高雄激素，无卵巢储备问题，通过生活习惯调整（减重改善排卵和激素水平，规律作息、低升糖饮食、适度运动），能从根源降低高雄激素，恢复下丘脑 - 垂体的调节功能；同时使用一定的药物干预，多数人用药 3-6 个月激素水平可恢复正常。
（2）甲功
中国女性甲状腺疾病整体呈现高发态势，根据全国 31 省市78740 例成人抽样调查，成年女性总体患病率超过50%，其中甲状腺结节患病率28.9%，甲减约20%（临床甲减3.2%，亚临床甲减16.8%，亚临床甲减是指T3、T4正常但TSH偏高），甲亢约1.8%。其中，亚临床甲减的发病率明显高于全球，可能和碘超量有关——碘过量会直接刺激甲状腺细胞，诱发桥本甲状腺炎等自身免疫性甲状腺炎，最终变为甲减。
导致 TSH 升高的核心原因是甲状腺自身分泌的 三碘甲状腺原氨酸（T3）和甲状腺素（T4）不足，垂体为了督促甲状腺工作，会代偿性分泌更多 TSH促甲状腺激素，刺激甲状腺合成和T3、T4。
备孕 / 早孕阶段的 TSH（促甲状腺激素） 参考值并非普通体检的 “0.27~4.2mIU/L”，而是生殖科的专属警戒值≤2.5mIU/L。根据相关研究，备孕/早孕女性，当TSH数值为2.5~4.0mIU/L时，妊娠率也会下降约30%，胎停/流产风险升高2倍。存在甲状腺疾病的女性需在孕期定期检查甲供，因为孕早期婴儿所需的甲状腺素完全靠母亲供给，甲状腺不足会对婴儿发育产生严重影响。
治疗手段也非常简单：通过服用德国默克的优甲乐（即外源性T4），把甲功调整至正常水平。优甲乐真是良心药物，每片2毛钱，医保还报销。
（3）其他
如血尿常规、肾功、凝血等检查，判断感染、三高等疾病。
3、生殖硬件问题
对于男方精子无问题、女性AMH和性激素六项正常的人群，可能因为生殖硬件导致不孕。
比如盆腔粘连、宫腔粘连、输卵管粘连/堵塞，子宫肌瘤，子宫内膜息肉，轻度子宫内膜异位等。这些问题需对症检查发现，比如阴道B超、腹腔镜、宫腔镜子宫输卵管造影等。以上问题大部分可以通过药物、手术（如抗炎、输卵管通液）等方式进行治疗。治疗后，大部分可以正常怀孕，少数严重情况需借助试管婴儿方式。
4、需孕前治疗 / 干预的感染性疾病
主要是TORCH 筛查，筛查四种疾病（非必选项）：①弓形虫（宠物粪便中可能存在，感染会导致胎儿畸形）；②风疹病毒（孕期感染易致胎儿先天性心脏病）；③巨细胞病毒（降低宫内感染风险）；④单纯疱疹病毒（导致新生儿感染）。
TORCH 筛查并非国家强制产检项目，但为全国妇幼保健指南推荐的常规产检项目。
写到这里，本文已经完结，意犹未尽，再狗尾续貂两条。
三、孕期检查
孕6周之前，主要是查HCG，是否存在48-72 小时翻倍不足 50%情况，以及孕6周—孕7周HCG 数值仍低于 10000mIU/ml情况（胚胎发育不良、宫外孕）。
孕8周前后，B超观察胎心胎芽。
孕13周左右，NT检查（胎儿颈项透明层超声筛查），早期筛查胎儿畸形。
孕17周左右，无创DNA/羊水穿刺（35岁女性已经不做唐筛了，准确率太低）。这里说明一下，很多人惧怕羊水穿刺，其实羊水穿刺风险性很低，和北京妇产医院的医生聊过，他们2023年羊穿手术5000例左右，羊穿几天后流产的只有2例；而做完无创DNA后流产的，也有几例，没有统计学差异。此外，羊穿也基本没有任何疼痛感，问问身边使用司美格鲁肽、胰岛素的老登们，他们每天/周都给自己来一针。无创DNA主要问题是存在假阴性（有问题的孩子、检测结果没问题，比例0.1%-0.3%）、假阳性（没问题的孩子、检测结果有问题，比例0.5%-1%）；假阳性还好，再去做下羊穿即可；遇到假阴性就会比较麻烦。
孕23周，大排畸（超声）
孕27周，糖耐。糖耐试验需要一口气喝大量的葡萄糖，挺难受的。主要是筛查妊娠糖尿病。妊娠糖尿病发病隐匿，无明显症状，但危害巨大（导致婴儿过大，易难产，造成胎儿宫内窘迫、窒息；新生儿容易发生低血糖等症状、神经受损；同时也增加孕妈生育大出血风险）
孕30周，小排畸（超声）。
孕32周以后，需要定期胎心检测。
当然，贯穿整个孕周的，还有持续的甲供检查（一般每个月一次，出现问题是及时调整优甲乐用量）。
这里多说一句：孕晚期，有一个罕见病，通常并不被重视、但非常危险：妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP），孕妇感到身体出现瘙痒症状，实际是孕妇胆汁酸升高，可能导致宫内缺氧、窘迫。需要格外关注。
四、生产
有些女性因为怕疼，所以选择剖腹产。
当然，顺产最疼，但现在无痛顺产已经比较普及（宫口开到一定程度时，椎管内麻醉阻断痛感）。剖腹产的疼痛，要严重高于无痛顺产。
剖腹产的疼痛，来自于剖腹产完成后几个小时，麻药不再奏效；此时宝妈会打缩宫素，此时会体会下顺产的缩宫疼痛、再叠加伤口疼痛，那痛感虽然比不上顺产，但比无痛顺产要强烈的多。
这里多说一句：婴儿出生后，处于嗜睡状态，千万不要认为婴儿不哭闹就是不饿，必须3-4个小时强行唤醒喂奶，否则婴儿容易低血糖。婴儿低血糖是件极为危险的情况，会引发婴儿大脑神经永久性损伤。对此，新手宝爸宝妈还需格外注意。
最后，祝大龄男女们顺利要娃、三年生俩！