生物医药递送技术的演进和前景

最近几年，各种各样的药物递送技术出现，其中一些已经有药物上市，一些在临床试验中，观察这些技术的演进，可以发现一些有意思的规律。

本文以脂质体（LNP）递送技术的演进为主线，包含DNA、RNA和蛋白的递送，以及从其他领域借鉴的递送方法，并描述下未来的方向和前景。

1、第1代LNP

约30年前，为了提高化疗药物如多柔比星的递送效果，药企发明了脂质体微球把化疗药物包裹起来，但这类脂质体靶向性不强，也无法根据溶酶体的酸度变化来释放药物。

约15年前，有药企在脂质体微球里加了一种可离子化脂质，可以包裹RNA，在溶酶体内酸度降低后，可以释放RNA进细胞质中，暂且称这种脂质体叫1代LNP。

1代LNP递送技术首先用在siRNA药物递送中，第一个上市的siRNA药物即是1代LNP递送。

显然，1代LNP既然可以递送siRNA，也可以递送mRNA。于是，BioNtech和Moderna用1代LNP包裹mRNA，研发mRNA疫苗，刚好遇到新冠疫情，发了一笔大财。

也就在同时期，CRISPR基因编辑技术被发明出来，还获得了诺贝尔奖，有几家基因编辑公司成立，马上想到用1代LNP包裹mRNA在进行基因编辑，人体临床试验数据很不错。

然而1代LNP也有缺点，比如主要是靶向肝脏，但靶向性不是特别好，同时容易引起肝酶上升。迫切需要开发靶向其它组织、且对肝酶影响小的LNP载体，于是2代LNP载体应运而生。

2、第2代LNP

技术和方法是相互借鉴的，科技发展经常是触类旁通，从其他领域获得灵感或直接借鉴。

2代LNP借鉴了蛋白递送和siRNA递送技术，取得显著进步。

基因编辑公司VERVE，用1代LNP递送PCSK9单碱基基因编辑疗法，在人体试验发现肝酶上升很明显。

于是VERVE公司，把siRNA上成熟的靶向肝脏配体GalNAc，连接到脂质体中一个脂质上，使得LNP可以更加高效的被肝细胞表面的受体结合、内吞。

升级LNP后的新药在人体临床试验表现出高效的编辑和非常好的安全性，肝酶几乎没有上升，这个结果证明肝酶上升的主要是LNP导致。这个临床试验结果震撼了制药届，礼来迅速出手收购了VERVE公司。

2代LNP并不会止步如此。

众所周知，大脑是个特殊结构，大脑里毛细血管除了给大脑细胞提供血液，还有一个隔绝血液里杂质的作用，也叫血脑屏障，一般的小分子、蛋白、RNA药物是无法穿透血脑屏障进入大脑的。

巧在有家公司在约10年前开发了一种可以穿透血脑屏障的载体技术，人体临床试验证明，只需要皮下或静脉注射，就可以轻松达到大脑深部组织。

这种穿脑载体是一种蛋白，通过结合转载蛋白受体（TfR1），可以轻松进入大脑深层组织。

siRNA公司首先借鉴了这个技术，在猴体内试验已经取得很好的数据，正在人体实验，LNP用这个技术也会顺理成章。

另外，最近有些公司把CD8结合蛋白连接到LNP上，递送表达CD19-CAR的mRNA，在体内直接生产CAR-T，人体试验效果也不错。

目前，有些公司在研发直接体内编辑骨髓干细胞的疗法，这种技术成功概率不低，比如把结合骨髓干细胞表面蛋白CD117的多肽连接到LNP上，一旦成功，镰状红细胞贫血、地中海贫血将会一针治愈。

展望未来，siRNA和LNP大概率会靶向越来越多的组织，实现从RNA、DNA层面，治疗或治愈大量疾病。