III期临床连败，30亿美元一日蒸发
撰文丨邓爱思
编辑丨于靖
一个原本被华尔街预估年销售额将达4.5亿美元的重磅药物，迎来始料未及的梦碎时分。
12月29日，Ultragenyx Pharmaceutical与Mereo BioPharma共同宣布，双方合作开发的治疗成骨不全症（Osteogenesis Imperfecta，又称脆骨病）的实验性药物setrusumab，在两项关键III期临床试验中均未达到主要终点。
两家公司股价应声暴跌——Ultragenyx股价重挫超过42%，Mereo股价更是暴跌近90%，双双创下历史最大单日跌幅。两家公司的市值一天之内合计蒸发超过30亿美元。
这一结果让业内人士措手不及。就在12月初，Cantor Fitzgerald分析师Kristen Kluska会见Mereo管理层后还表示，患者持续使用setrusumab是一个“潜在的看涨信号”。
01 “两连跪”
成骨不全症是一种罕见的遗传性骨骼代谢障碍，全球约有数万名患者深受其害，他们骨骼脆弱，易发生骨折，承受着巨大痛苦。
市场对setrusumab寄予厚望，华尔街分析师曾预测该药将成为Ultragenyx到2031年的第二大畅销产品，年销售额将达到4.5亿美元。对于现金储备仅为4870万美元的Mereo而言，这款药物的成功至关重要。
试验包括ORBIT和COSMIC两项研究。ORBIT研究针对青少年和年轻成人患者，与安慰剂对照。COSMIC则是针对2至7岁儿童的儿科研究，与双膦酸盐（一种常用于骨质疏松症患者的骨骼强化药物）对照。
结果显示，两项试验均未能达到主要终点——与各自对照组相比，setrusumab未能显著降低患者的年度临床骨折率。
市场的反应巨大。Ultragenyx的股价当日暴跌42.32%，创下自2014年1月该公司上市以来的最低收盘价，市值缩水约超14亿美元。Mereo股价表现更糟，暴跌87.65%，逼近2019年4月上市以来的最低收盘价，市值骤减16.5亿美元。
Ultragenyx首席执行官Emil Kakkis表示：“考虑到我们II期研究的积极数据，以及目前缺乏获批治疗选择的成骨不全症患者所承受的巨大痛苦，我们对这些结果感到惊讶和失望。”
面对失败，两家公司都在寻找可能的解释和未来方向。尽管主要终点失败，但两项试验在次要终点上均显示出显著改善——患者的骨矿物质密度（BMD）与各自对照组相比都有统计学上的显著提高。
这构成了一个科学谜题：药物明明增加了骨密度，为何未能减少骨折？
在ORBIT研究中，安慰剂组的骨折率异常低，这可能影响了检测治疗效果的能力。而在COSMIC儿科研究中，接受setrusumab治疗的年轻患者骨折率确实比双膦酸盐组低，只是差异未达到统计学显著性。
这些发现使Mereo首席执行官Denise Scots-Knight看到了儿科应用的希望：“考虑到数据的完整性以及成骨不全症患者缺乏其他治疗选择，我们将进一步分析数据，评估项目的下一步和最佳路径，特别是在儿科领域。”
两家公司表示将进行额外数据分析，以全面了解研究结果，并探索项目的潜在前进道路。
02 尚存希望
试验失败给两家公司带来了沉重的财务压力。
Mereo宣布将“仔细管理”现金资源，立即削减商业化前准备和制造活动。该公司的现金储备仅为4870万美元。
而Ultragenyx同样表示正在评估其计划运营，并将迅速确定和实施显著的费用削减措施。Emil Kakkis指出，虽然对这一结果感到失望，但公司将继续从四种已获批产品中获得商业收入。
这一消息在生物技术投资界引发了冲击波。Cantor Fitzgerald分析师Kristen Kluska坦率地承认：“我们对这一判断是错误的。”她将两只股票的看涨信心大幅降低，但表示“尚未准备好认输”。
她的新目标价暗示，Ultragenyx股价在未来12个月内可能从当前水平上涨五倍，而Mereo股价可能在一年内上涨近14倍。
对于对脆骨病治疗领域，这两项试验的失败也是巨大的打击。目前，成骨不全症患者几乎没有任何特效药物可用，主要以支持性护理和骨科手术为主。
Setrusumab作为一种硬骨蛋白抑制剂，理论上应促进骨形成、增加骨密度和强度。然而，临床试验结果对这种作用机制的实际临床益处提出了疑问。
Ultragenyx非全无希望。它正在开发Angelman综合征（一种罕见的遗传性神经系统疾病）治疗药物apazunersen（也称为GTX-102），关键III期数据预计在2026年下半年公布。
Jefferies分析师在11月的一份报告中写道，即使setrusumab在骨病中失败，Ultragenyx仍然“可能在2026年反弹，因为投资者会为其III期Angelman数据做准备。”
至于Mereo，将更加专注于其罕见病管线中的其他资产。该公司表示，将继续推进关于alvelestat（用于α-1抗胰蛋白酶缺乏症相关肺病）的合作讨论。
面对这一挫折，两家公司都强调将仔细分析数据，寻找可能的路径前进。这一过程将决定setrusumab是否还有未来，以及两家公司如何从这次重创中恢复。
随着2025年接近尾声，这次临床试验失败提醒人们，生物技术投资充满风险。一项看似前景广阔的治疗方案，可能在最后一刻功亏一篑，将投资者的期望和公司的命运一同拉入深渊。
参考资料：
1、Ultragenyx Tumbles After Setrusumab Fails Two Trials
2、Ultragenyx, Mereo crash on late-stage bone disease failure
3、These biotech stocks are getting hammered by shocking brittle-bone treatment study results