阿尔茨海默病治疗新老机制角逐
文 周雪雯 编译 医药经济报
尽管近两年阿尔茨海默病（AD）迎来了首批疾病修饰疗法（DMT）的批准——百健与卫材联合推出的Leqembi以及礼来的Kisunla，但在疗效与适应症人群方面仍有发展空间。
受此影响，诸如百时美施贵宝（BMS）、Acadia、大冢制药和灵北制药等公司，正重拾对AD症状控制药物的探索。这一早在数十年前就已被提出的研究方向有望焕新。
传统机制仍在发光
交易热度的提升也从侧面印证了市场兴趣的回归：2022年AD相关并购总额仅为20亿美元，而到了2023年，这一数字跃升至180亿美元。
尽管市场呼吁更多从源头延缓疾病进程的创新药问世，但一些老药或基于传统机制（例如作用于神经递质）的药物，仍在AD治疗中扮演着重要角色。涉及的药物主要机制为调节神经递质，如乙酰胆碱、多巴胺、5-HT（血清素）等。这些药物往往无法延缓疾病进程，但对认知、情绪、激越、精神病性症状等有一定短期疗效，可以提升生活质量、减轻照护压力。
Acadia公司首席执行官Catherine Owen Adams在接受采访时表示，与AD相关的认知和情绪障碍是患者接受长期护理的主要原因，但精神病症状和激越等表现，对家庭来说更具破坏性，往往让居家照护变得异常困难。
瑞穗证券董事总经理Graig Suvannavejh表示赞同，并指出，治疗AD相关的精神病和激越症状以及认知障碍一直是药物研发人员关注的重点。辉瑞和卫材的Aricept、诺华的Exelon和强生的Razadyne等胆碱酯酶抑制剂自本世纪初就已上市，便是例证。
这些胆碱酯酶抑制剂并不直接作用于β-淀粉样蛋白，而是通过抑制胆碱酯酶的活性，减少乙酰胆碱的降解，从而维持胆碱能神经系统的功能。这些药物已被证明一定程度上可以改善AD患者的认知功能。
多企业布局盼新机
BMS神经科学研究副总裁Ken Rhodes指出，到2030年，全球AD患者数量预计达到7800万，许多患者的病情已经超出了已上市的DMT疗法治疗范围，需要更高效的治疗方案。
BMS于2023年获批上市的精神分裂症药物Cobenfy最初由礼来开发用于AD治疗。该药是M1/M4胆碱能受体激动剂xanomeline与抗胆碱药trospium的组合。
Rhodes表示，早在Ⅰ期试验时，礼来就注意到患有精神病性症状的患者对xanomeline反应积极。现在，BMS希望让Cobenfy回归初心，用于应对AD中令人痛苦的精神病症状。
此外，BMS还有两款在研AD药物值得关注：一种是eIF2B（真核翻译起始因子2B）激活剂，通过靶向抑制整合应激反应（ISR，由错误折叠的淀粉样蛋白和tau蛋白积聚激活）治疗与AD相关的认知障碍。
另一款是脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）/单酰基甘油脂肪酶（MAGL）双重抑制剂，正处于Ⅱ期试验阶段，靶向AD可能存在的兴奋与抑制失衡，可能用于AD相关激越症状与多发性硬化症所致的肌张力障碍。
Acadia公司的候选药物ACP-204是一款5-HT2A受体反向激动剂，目前正处于Ⅱ期试验阶段，用于AD相关精神病症状。大冢和灵北制药也活跃在这一领域，它们合作研发的Rexulti在2023年获FDA上市批准，成为首款获批治疗AD相关激越症状的药物。
不过，该药也伴随一定安全性风险。2005年基于一项荟萃分析的结果发布的黑框警告指出，非典型抗精神病药物（Rexulti属于该类别）可能使老年患者死亡风险增加70%。不过，FDA顾问委员会认为Rexulti在AD激越症状治疗中的获益大于风险，该药最终上市，目前标签仍带有黑框警告。
艾伯维也在推进用于AD精神病症状的在研药物emraclidine的Ⅰ期临床试验。尽管该药去年在精神分裂症适应症相关试验失败，但艾伯维在斥资近90亿美元收购Cerevel Therapeutics公司后，仍推进该药研发。
创新药物持续推进
症状控制类药物关注度回温的同时，DMT疗法也在继续进取。
例如，BMS正在研发一款针对神经原纤维缠结病理的tau蛋白相关药物，目前进入Ⅱ期试验。tau蛋白是除β-淀粉样蛋白之外引起AD的另一种主要病理因素。
已上市的DMT疗法也取得进展。礼来的Kisunla在7月初获FDA批准进行标签更新，新增推荐的滴定给药方案。ARIA（淀粉样相关影像异常）在脑部影像中可能表现为肿胀（ARIA-E）或脑出血（ARIA-H）。最近发表的一项临床试验显示，新滴定方案可以降低ARIA-E的发生率。
正如Rhodes所说，这一领域正处于一个令人振奋、至关重要的转折点：“我们确实站在了推动AD潜在颠覆性疗法前进的临界点上。”
（原文网址：网页链接，下载日期：2025年8月5日）
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下半年热门管线洞察
文 周雪雯 编译
患者与业内仍殷切期盼安全有效的AD疗法。近期有哪些在研新药动态值得关注？
诺和诺德的GLP-1药物司美格鲁肽的两项AD相关后期试验结果预计于9月公布，若取得积极结果，可能为生物制药领域最热门的治疗方式之一开辟新的市场机会。
司美格鲁肽涉及的AD试验为EVOKE和EVOKE PlusⅢ期试验，评估其缓解AD患者认知能力下降和损伤症状的潜力。这两项研究纳入标准不同，后者纳入了存在明显小血管病变的患者作为试验对象。
最近，越来越多的证据表明GLP-1药物在AD及其他领域具有治疗潜力。例如，2024年10月，一项针对2型糖尿病患者的真实世界研究显示，司美格鲁肽使用者的AD确诊率下降40%~70%。近期发表的一项研究发现，司美格鲁肽以及礼来的替尔泊肽可降低痴呆和中风风险。
尽管越来越多的证据表明胰岛素抵抗与神经退行性疾病有关，但目前尚不清楚GLP-1药物治疗AD的机制。EVOKE和EVOKE Plus研究或许能更好地阐明二者的关系。
礼来 继任者蓄势待发
礼来在研抗淀粉样蛋白抗体remternetug的Ⅲ期试验结果预计于2026年3月公布数据。该药靶向仅存在于脑淀粉样蛋白斑块中的淀粉样β肽第3个氨基酸的焦谷氨酸修饰，被视为该公司已上市的AD新药Kisunla的继任者。
礼来目前正推进remternetug的Ⅲ期试验（TRAILRUNNER-ALZ 1研究），招募了1600多名早期但有症状的AD患者。该研究正在评估remternetug的皮下和静脉注射剂型，并将其与安慰剂进行比较，主要关注淀粉样斑块的清除效果。
2023年4月公布的Ⅰ期中期数据显示，在85天治疗期内，remternetug降低了AD轻度和中度痴呆患者的β-淀粉样蛋白斑块含量。在接受该药物三个最高剂量的24名患者中，有18名患者的斑块被清除。安全性方面，在Ⅰ期试验中，10名接受治疗的患者出现了与脑内液体积聚相关的淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA-E）。
除了TRAILRUNNER-ALZ 1试验，礼来还在TRAILRUNNER-ALZ 3研究评估该药，这是一项Ⅲ期安慰剂对照试验，计划纳入1200名早期AD患者，目前正在招募中。
BMS 折戟药另寻生机
今年4月，百时美施贵宝（BMS）精神分裂症药物Cobenfy在ARISE Ⅲ期试验失败，该试验旨在评估Cobenfy作为非典型抗精神病药物的辅助治疗药物，用于治疗成人精神分裂症患者。不过，BMS计划进一步分析数据，并强调开发有效的辅助治疗药物存在挑战，因为患者反应差异较大，且在已有的非典型抗精神病药物基础上证明额外疗效存在困难。
在精分领域暂折戟，但BMS在探索该药的更多可能性。Cobenfy用于治疗AD相关精神病的研究相关数据预计在今年下半年公布。
这项名为ADEPT-2的Ⅲ期研究在大约400名轻度至重度AD患者中比较Cobenfy与安慰剂的疗效，参与试验的患者患有AD引起的中度至重度精神病症状。该研究主要重点是患者的幻觉和妄想的变化。
ProMIS公司 向同类最佳冲刺
在AD领域进行创新的中小型企业中，ProMIS Neurosciences公司正推进其候选药物PMN310的研发。目前该药处于Ⅰb期临床试验阶段，预计将于2026年上半年公布中期数据。7月21日，该药获FDA快速通道认定。
PMN310是一种人源化IgG1单克隆抗体，靶向β-淀粉样蛋白寡聚体起作用。PMN310的Ib期PRECISE-AD研究已于今年2月完成首例患者给药。2024年10月公布的Ⅰa期结果显示，在剂量高达40mg/kg时，PMN310的耐受性良好。研究还证实该抗体能够穿越血脑屏障，在健康受试者中实现剂量依赖性药代动力学效应。该公司对这款新药充满信心，认为有可能成为“同类最佳（Best-in-Class）”药物。
Neumora公司 聚焦相关激越症状
如进展顺利，Neumora Therapeutics公司预计在今年年底前公布其正在开发的用于治疗AD相关激越症状的药物NMRA-511的Ⅰb期数据。
NMRA-511为口服小分子药物，作用机制是强效阻断血管加压素1a受体。根据Neumora公司介绍，该受体与攻击行为、压力反应和焦虑情绪的调节有关。NMRA-511对1a亚型具有高度选择性，使其与其他此类药物区别开来，并有“Best-in-Class”的潜力。
（原文网址：网页链接，下载日期：2025年8月5日）
转自2025年第31期《医药经济报》