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姜广策
 · 上海  

上周我讲了基因编辑,这周再来讲讲表观遗传学,我敢肯定大概有95%以上的A股投资者从未听说过这个词,更不知道其意义,但实际上非常重要,因为他关乎我们每个人,关乎我们人类这个物种在地球上的存续,且听我用最简单浅显的语言来娓娓道来。
之前我说人体就好比是一个会行走的软件包,决定我之所以为我,你之所以为你的核心就在于我们每个人染色体里的DNA编码的不同,也就是每个人的软件包里代码都是独特的,基因编辑工具可以允许科学家对这套软件的每一行代码或者每一个字符去修改,去增加,去敲除,然后得到新的一行代码,也就是从最底层改变了DNA的结构,这种改变是永久性的彻底改变,而表观遗传学研究的是在不改变DNA结构的前提下如何改变基因的表达,也就是同样一个基因,它为什么有时候可以发挥作用,可以正常表达其基因应有的作用,但有时候这个基因又沉默了,失去了应有的功能,好比是这个基因被安装了了一个开关,有时候被打开,有时候又被关上,那么究竟是什么因素在控制这个基因的开关?而这就是表观遗传学的主要研究内容,如今表观遗传学已经是生命科学的核心前沿领域了。
表观遗传学的研究起源可追溯至 1930-1940 年代对“位置花斑效应”和“表观遗传景观”的早期观察,现在科学家们已经搞清楚了几种表观遗传主要的机制,分别是DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控、染色质重排等,这些机制共同构成了基因的“开关”,决定细胞何时、何地、以何种强度表达或者不表达基因。
目前研究的最透彻的DNA甲基化就是表观遗传的核心机制之一,是指在DNA分子上添加或者去掉甲基基团(-CH3),简单比拟一下就是好比给钢笔戴上或者拿掉笔帽,这样的话钢笔就写不了字或者可以再写字。这个机制就是在不改变DNA序列的前提下,一种可逆的手段来决定基因是否表达,这种机制在人的一生中,从胚胎发育到衰老和疾病发展过程中都发挥着极其重要的作用,已成为癌症早筛、衰老评估和表观遗传药物研发的核心靶点,DNA甲基化尤其在人体衰老过程的研究中占有核心地位。目前中国已经处于老龄化社会的中段,再过10年中国将进入深度老龄化社会,也就是65岁以上的人口占总人口比例会超过30%,抗衰老相关产业发展空间巨大,但现在所有的抗衰老产品或疗法都面临一个共同的问题,即如何评估人体真实的衰老程度,业界迫切需要一把标尺来衡量这些保健品或疗法对衰老进程的改善效果究竟如何?
通过对DNA甲基化的研究,科学界现在有了这把尺子,就称为DNA甲基化时钟,被公认为目前最成熟、可量化的人体衰老程度评估工具,核心思想就是把人体与衰老相关的数百至数千个DNA位点的甲基化程度做统一评估,就可以得到一个“表观遗传年龄”(epigenetic age),再与实际年龄比较得出“年龄加速”(age acceleration)——加速值越大,代表生理衰老越快。未来中国保健品市场谁掌握了这把池子,谁就能在市场竞争中获得领先优势,道理很简单,无论是中药抗衰老的众多产品比如正大青春宝、以岭药业的八子补肾胶囊、广誉远的龟龄集、佛慈制药的打虎英雄丸、天津中新药业的清宫寿桃丸,还是西药的NMN、AKG、PQQ或者麦角硫因等等,其实都需要用真正的衰老改善的数据说话,而不能仅仅是凭消费者的主观体感。目前由中国科学院动物所和上海交大等国内60多家高校、科研院所、医院共同组建了中国衰老标志物研究联合体(Aging Biomarker Consortium,ABC)开启了一项X-Age项目(又称"耄耋"计划),旨在建立一套科学、可靠的衰老评估体系,构建中国人群衰老时钟的方法学框架。
另一个表观遗传学的核心机制是组蛋白修饰,这也是决定DNA的开放与沉默、基因的读与不读的核心密码,也是是表观遗传研究最活跃、转化最成熟的主战场。我们知道人体的染色体DNA可以长达2米,但却能被压缩进微米级的细胞核核膜内,这个过程是如何完成的?现在科学家通过最新的冷冻电镜技术已经可以清晰的观察整个过程,具体的就不赘述了,结论只有四个字:叹为观止,生命实在太神奇了,这种精细和复杂度究竟是如何设计出来的呢?当前的人形机器人跟人类相比简直就是像块砖头一样的粗糙。微芯生物的西达本胺就是通过对组蛋白修饰机制而发明出来的新型抗癌药,其机理可以让其扩展很多适应症以及和其他抗癌药连用的潜力也很大,目前该药已经进入医保,这个药物的出现证明了中国企业在国际最前沿的表观遗传学领域丝毫也不落后,国内药企有能力开发表观遗传学药物的企业还不多,微芯生物的研发实力非常值得重视。
最后总结一下,为什么会有表观遗传现象?究其根本原因在于生命体是智慧的承载物,既然是智慧就必然可以实现一种自适应状态,即能够感知外界变化、自动调整自身结构与参数,从而保持性能或优化目标的状态,这就叫做“活”,从这个角度来说,现在的机器人都是“死”的。当下表观遗传学正在癌症、衰老、作物育种、环境健康等领域蓬勃发展,产业增速迅猛。
今年5月国际领先的表观遗传学药物开发公司CellCentric宣布完成1.2亿美元的C轮融资,这是由剑桥大学的表观遗传学先驱Azim Surani教授于2003年创立,总部位于剑桥,是一家利用表观遗传学治疗癌症的公司,辉瑞参股。据估计,2024年全球表观遗传学市场规模为20亿美元,预计到2030年将达到55亿美元,从2024年到2030年的年复合增长率为18.2%。未来表观遗传学必定会是精准医学的核心支柱。