Blood发表！金域医学参与全球首个大规模TTMV::RARA融合基因APL队列研究
近日，由金域医学（603882）等34家医疗机构共同完成的，全球首个针对TTMV::RARA融合基因阳性急性早幼粒细胞白血病（APL）的系统性研究成果发表于国际权威期刊Blood（IF=23）。
该研究是全球最大规模的TTMV::RARA变异型APL队列研究，不仅首次系统性揭示这类疾病“儿童高发、髓外浸润、表观遗传突变富集”等核心特征，更是为治疗方案选择提供参考依据，为罕见APL的精准诊疗提供全新路径。
临床特征和治疗策略不明的
罕见APL类型
APL是急性髓系白血病（AML）中的一种亚型。传统认知中，APL的致病核心是PML::RARA融合基因（占98%以上），还有约2%的患者存在罕见融合基因，常规检测手段极易漏诊。
2021年，意大利学者Astolfi等人在Blood上首次报道了小细环病毒（Torque teno mini virus，TTMV）嵌入人类RARA基因形成新型融合基因，但由于缺乏相关病例，其临床特性与治疗策略长期未知。随着临床研究的进展和检测技术的发展，越来越多的TTMV::RARA相关APL被发现和报道，这类特别的病例引起了学者和临床的关注。
首次揭示
TTMV::RARA相关APL四大特征
在此背景下，北京陆道培医院、南昌大学第一附属医院、中山大学孙逸仙纪念医院、上海交通大学瑞金医院、中山大学第一附属医院、金域医学等医疗机构联合发起一项多中心研究，纳入全球29例患者（中国22例、欧美7例），通过多组学分析，揭示完整的疾病特征，填补该领域的认知空白。
年龄特征：儿童为高发人群，中国儿童发病率更高
研究统计，72.4%患者为18岁以下儿童（最小2岁，最大49岁，中位年龄8岁），占儿童非PML::RARA-APL的85.7%，是第二大RARA融合亚型。目前的流行病学数据显示，中国儿童发病率显著高于美国（6/419 vs. 3/782, p=0.045）。
临床表型：髓外浸润高发、病理特征独特
该类患者髓外浸润高发（20.7%），13.8%以孤立性髓系肉瘤首诊，24.1%初诊时伴有中枢神经系统浸润。同时，在所有可评估病例中，有92.9%存在凝血功能障碍，且所有患者均可检测到D二聚体水平升高；在病理特征方面，52.2%患者缺乏奥氏小体，这也有别于其他经典APL患者（80-90%伴有奥氏小体），为临床初步鉴别提供了重要依据。
分子机制：“病毒劫持+多基因异常”协同致病
“病毒”精准劫持：TTMV通过微同源重组插入RARA内含子2，保守整合区（510-610bp）含完整病毒启动子及ORF2 N端；
RUNX1驱动转录：病毒启动子含串联RUNX1结合基序（实验证实其激活转录效率提高6倍）；
多伴随其他基因异常：表观遗传调控基因突变率达76.9%（ARID1A/B占28.2%）ARID1A/B、HIST1H1B/C等突变协同阻断髓系分化，细胞遗传学异常52%（32%伴TP53缺失），协同导致疾病产生。
TTMV::RAR融合示意图
TTMV::RARA-APL病例基因突变谱
治疗反应特征：常规方案治疗有效但易复发
体外实验显示，TTMV::RARA相关APL患者对ATRA/砷剂的治疗有效率达96.3% ，但复发率高达61.9%，主要是因为获得RARA配体结合域（LBD）突变RARA突变，导致ATRA耐药和化疗抵抗。维奈克拉方案的反应率可达83.3%，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）或可改善生存率，但有待更多的临床病例来证实（70% vs. 50%，p= 0.209）。
该研究填补了TTMV::RARA相关APL的认知空白，为临床诊疗提供了明确指引，有望改写APL诊疗路径。通过研究提示，所有PML::RARA阴性APL患者须补充筛查罕见融合基因，尤其儿童伴髓外病变者，RNA测序可以有效提升罕见融合基因的检出率；一旦患者检测出TTMV::RARA阳性，在初始治疗方法有效的情景下，仍建议强化分子监测，最大可能降低复发风险；在复发防治方面，维奈克拉联合方案展现潜力，特别是BCL2高表达者可优先考虑；而有高频复发特征患者，可尽早开展造血干细胞移植，以获得更大生存机会。
全链条检测支持
助力罕见血液肿瘤精准诊疗
截至文章发表，金域医学共检测出4例TTMV::RARA阳性APL患者（其中3例入组文章队列）。针对PML::RARA检测阴性患者，金域医学可以提供RNA-seq辅助患者精准诊断，明确致病驱动基因；针对TTMV::RARA阳性患者，可提供TTMV::RARA融合基因定量的MRD监测服务。
金域医学始终致力于提供精准、普惠的血液病病理及检测服务。公司现有的RNA-seq技术体系，可实现“一次检测、多维解读”，在转录组层面同时对融合、突变、表达等基因变异形式进行检测，并利用检测结果实现疾病诊断、分型和预后评估。
目前，依托RNA-seq技术，金域医学已发现超100个罕见新型融合基因，如TTMV::RARA、CSNK2A3::RARA、 NPM1::RARA, 还曾检测出两例全球罕见的RARG三联融合，为更多罕见血液病患者搭建“从诊断到预后”的保障桥梁，推动中国血液肿瘤诊疗水平迈向新高度。
