药石科技大咖说——新药申报CMC问答精选
大咖介绍：江虹博士
哥伦比亚大学博士
药石科技CMC战略专家
曾于辉瑞工作25年，曾任团队负责人/研究员
提交30余项IND申请，获批5项NDA
主导辉瑞抗癌药物的CMC项目
Q1：Big Pharma的 GLP批次是否会刻意添杂？
A1：不会特意添杂，但也不会特意将杂质进行清除（将来scale up时这个杂质可能依然存在）。①一般会reasonable purification，把杂质降到I期临床允许的范围，如果有个别杂质确实比较高，会进行qualify和early structure identification（包括structural alerts）；②早期GLP毒理和临床制剂一般用同一批API（无安全性风险），且后续进展到临床II期及以后，通常会发生工艺甚至路线的变更，杂质谱会发生变化，所以现阶段GLP没有必要特意去添杂。
Q2：临床I期原料药的GMP步骤数？
A2：关于起始物料和regulatory steps，原则是GMP中的regulatory steps越少越好，但至少需包含一步合成和一步结晶纯化(salt-forming)步骤。美国通常比较容易接受较少的监管步骤，但是欧盟要求比较高，所以，在策略上，做GMP时会往前延伸一步，但这一延伸步骤不放在IND资料中（仅为备用），如果官方，比如欧盟提出push back时，会先尝试沟通争取保留现有方案，不得已再将备用的延伸步骤放进IND资料中，逐步试探官方可以接受的程度。
Q3：临床I期GLP批和GMP批是否设计为同一批的考量？
A3：关于GLP批和GMP批是否是同一个批次，不同的公司基于成本和风险，会有两种做法：
Q4：申报IND，是否必须做单晶研究？是否必须做多晶型研究？
A4：对于单晶培养，一般不是必须申报。（nice-to-have, not must）
对于多晶型研究和盐型筛选，不是必须file，但是非常重要。前期以较低成本开展必要研究，可最大程度避免后期因晶型/盐型变更导致的体内BA/BE桥接等风险。因为盐型和多晶型筛选的复杂性，要注意研究尺度，临床I期使用的晶型和盐型，应是在这个阶段遵循标准程序所能筛选出的最优的盐型和晶型。
如果晶型不稳定，会导致前期做的临床数据浪费。晶型变了，需要做人体BA和BE，BA（小样本）和BE的区别在于统计学的要求不同。如果在III期前发生变更，sponsor可以选择做一个BA，但是如果到了NDA filing阶段，FDA通常会要求开展BE研究（如果指南不明确，可以与FDA约会讨论）。BA和BE研究均耗时耗钱。
临床试验进展中，要时刻关注工艺变更（如最后一步的溶剂变更）对晶型的影响。上市申请阶段要在申报资料中充分论证晶型的选择依据（建议在临床III期前完成，避免在III期进行变更），不充分的研究可能会让FDA质疑制剂中晶型的稳定性，要求追踪制剂中的晶型。
Q5：申报IND，原料药中非特定杂质和总杂质的最大可接受限度值？（如果非特定杂质限度≤0.5%，实测出现一个0.4%的未知杂质，需要进一步研究吗？）
A5：关于临床I期的常规质控要求：总杂：NMT 2%，非特定单杂：NMT 0.5%。一般在接近0.4%水平会开始对杂质进行确证、研究。
Q6：申报IND，注射液是否需要做冻融试验？
A6：要看储存条件。建议进行，以支持未来运输及储存条件的偏移，但可以不提交。
Q7：普通速释片剂，临床期间的每批临床样品，是否都需要进行溶出曲线对比，计算相似因子f2？例如，II期临床阶段，是否需要比较II期样品和I期样品的溶出曲线？如f2不能满足≥50的要求，审评会不会有问题？
A7：临床I期，大部分国家只要有disintegration（标准参考ICH，15分钟，内控10分钟）就够了，dissolution做了备用，加拿大会额外有单点dissolution test的要求（即使是速释），但是一般也在官方问询的时候提供。
Dissolution一般在II期做。对于非BCS I类的化合物，溶出度与API的粒度分布密切相关，在早期API粒度范围比较宽泛的情况下，进行溶出度的考察是没有必要的。在进行API粒度分布标准设定的时候，可以设计三组不同范围的粒度做成的片子的人体试验，来佐证以后API粒度分布标准的设定。
关于溶出的考察，有能模拟人体消化道的模型，可以在不同的位置取样，考察不同人体组织（胃、肠）中药物浓度，但并非总是有用。也有反馈有用的，比如考察工艺变更（如干法制粒变更为湿法制粒）对溶出的影响。
关于工艺等变更后，引发的溶出曲线的相似性偏差，甚至不满足要求，但是体内BE是满足要求的。官方其实对溶出方法的区分力是有要求的，比如如何证明BE后续批次的一致性，如何进行control等，所以需要有dissolution。
对于进入临床III期的药学以及临床数据，被称作registrational data，是进行NDA Filing要递交的数据。所以大公司在项目进入临床III前，会尽量把能锁住的东西都固定下来。FDA会根据III期临床试验的数据和结论进行NDA的审评。早期临床阶段，sponsor自己对临床试验负责，比如盐型/晶型变更未进行充分的桥接导致的临床试验的失败。
Q8：Big Pharma工艺验证工作（申报FDA），一般安排在什么时候开展？考量是什么？
A8：生产安排：NDA filing要求有制剂12M稳定性数据，涉及检测（1M）与数据审核（1M），以及最后的申报资料的格式整合（1M），因此意味着从稳定性T0到filing需要大约15个月的时间。产品的生产、包装和放行再预留3个月的时间。进一步前推需要考虑API的生产，以及前期物料的采购周期。
资料撰写：一般会filing date前24M~18M开始撰写，将申报资料的框架搭建起来，后续根据临床的进展，将数据填充进去。CMC Lead搭建框架，然后将不同的章节分配给不同的项目专家去补充数据，进而data verification，需要两个signatures，最后部门负责人签批相关package。预留逐级签批确认的时间。
注册生产和工艺验证：注册批（ICH for registration purpose）是在filing之前的2年内安排，美国的filing是不需要商业化规模的信息的。对于常规的剂型，通常不需要validation信息，validation一般在submission后开始做。但是如果是使用新的技术、新的剂型，欧洲通常会要求validation data。
商业化规模的工艺验证批次是可以上市销售的，根据递交时的12M的稳定性数据只能支持18M的效期，因此为避免效期过短造成商业化批次的浪费，工艺验证一般会在FDA审评期间进行生产。根据审评进程，安排原料和制剂的工艺验证批生产，获得批准的第一时间可以进行运输、销售（制剂生产完成距离获批日期越近越好；API确保投产时满足效期要求即可）。
美国的PAI检查和工艺验证时间上没有关系，不要求现场看工艺验证动态生产（除非是特殊工艺产品，比如连续化生产）。工艺验证时间由公司自主决定或者根据regulatory requirement。
Q9：某临床II期片剂，放行包装为瓶装，根据临床给药方案，需进行二次分装为铝塑板装，请问是否需要开展二次分装后样品的稳定性研究？需要的话，至少做多长时间？
A9：对于临床阶段，可根据瓶装的稳定性考察结论直接定义铝塑板装的有效期。Blister is a more protective package of both. However, we will set an abbreviated stability with the blister pack to monitor. 临床阶段有很大的灵活性，而且这是scientifically justifiable的。
Q10：化合物临床暴露量的RSD，可以接受多大偏差？
A10：对于癌症临床I期，暴露量有差异是正常的。因为每个病人的肠胃pH、进食时间间隔等需要在protocol上明确，有的病人吃反酸药，有时会产生很大的影响。
临床I期中肿瘤患者服用药物种类较多，且药物的剂量水平是缓慢增加的。在剂量摸索阶段，每个剂量水平通常仅纳入3名患者，absorption profile从Tmax到Cmax，差异很大。所以，无法make a conclusion，只能继续看后三个病人，会给我们more data，more idea。
有时候做临床药理学同事会向医生了解患者是否同时使用其他药物，探究数据误差过大的原因。有的时候会问病人有没有多用了一次药？因为他会吃一把药，或者有的人喜欢拿个药盒子放进去，不小心就掉出来一颗。所以我们做癌症药要特别小心。尽量每个规格都做成不同颜色、形状、尺寸，从我们的角度减少误服的可能性。我做oncology差不多整个职业生涯，临床 I 期数据出现偏差是正常的；只有当纳入的患者数量足够多时，数据才具有统计学意义。
但是，Tmax和T1/2是对我们很有帮助的indication。药物的给药频率（每日一次还是两次）通常可通过动物实验初步确定。但是，有的时候需要根据人体试验数据（如暴露不够）调整。如果每日两到三次服药对患者来说较繁琐，就会考虑将药物制成缓释制剂，以提高患者的服药依从性和方便性。又如果速溶剂型毒性大也会考虑缓释制剂。
一般临床I期的时候，我们对饭前饭后没有概念，因为没有做food-effect，所以都是空腹。我们做第一个BA研究时，摸索particle size的时候，临床研究者常会建议加一个food-effect研究。理想状态是饭前饭后都没有影响，这样患者服药更加灵活。还有PPI（proton pump inhibitor）也很重要。因为好多美国人都服用抗酸的药。
一般临床III期会有几个剂量来确定有效范围，至少同时evaluate两个剂量，有效剂量和最大耐受剂量相差越大越安全。
Q11：对片剂中增加表活是如何考虑的？e.g.是否考虑表活的均匀性？
背景：某片剂I期处方中添加了表活，目的是减小体内变异（但无有力依据）。是否加表活对于体外dissolution没有差别，但目前需要考虑2%表活的均匀性。
A11：表活已经在片剂中产生了不少数据，所以建议保持现状不做改动，其实可能没有必要加。产品质量方面对表活的控制不能达标，想拿掉的话，可以在临床II期中加一个无表活处方的临床分支试验，对比无表活和有表活的临床数据。如果表活对未来产品生产、分析和成本有影响，这个分支试验就值得做。理想情况下应开展BE研究，但时间比较紧张, 而且费用很高。
Q12：某品种I期拟开发成缓释制剂，那么I期是否需要进行速释和缓释的对比，缓释周期如何设定，如何通过体外溶出评估体内的缓释情况？
A12：关于缓释制剂，经常会采用Bilayer（快且直接）。若I期选择开发缓释制剂，一般做一个速释和两个缓释处方（两个缓释处方具有两个release profile），速释是I期中很重要的一个参照，因为有些药物可能因自身半衰期长而产生的长效作用而并非因缓释处方，因此只有让速释和缓释处方都进入临床研究，才能看到体内外相关性。
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自2008年投入运营以来，药石科技已成功与全球几乎所有排名前二十的制药公司及数千家中小型生物技术公司达成合作。药石科技的业务源自其新颖、独特且具有前瞻性的分子砌块，这些分子砌块对药物发现的推进起到关键作用；随着运用这些分子砌块的候选化合物进入临床开发和商业化阶段，药石科技成功开发了数千种分子砌块产品的放大工艺，并实现规模化生产，从而帮助客户迅速推进药物开发项目。凭借在分子砌块领域的深厚积累、客户的高度信赖，以及上游原料供应和化学经验等独特优势，药石科技不断拓展业务领域，为药物发现提供化学研发服务，为临床前、临床开发和商业化项目提供高效、高品质的中间体、原料药和药物制剂的工艺开发和生产服务。同时，公司整合多年来在连续流化学、微填充床技术、催化技术、智能制造等前沿技术上的能力积累，积极探索生物医药领域绿色、安全和智能化的先进制造及服务模式，促进行业创新发展。